PH応答性等温相転移を行使するLCSTポリマーを使用した光線力学療法

光力学療法（PDT）では、光増感剤（PS）の固有の物理化学的特性は、その生体内分布と治療結果、および副作用に非常に影響します。ここでは、腫瘍性酸性pHに応答して等温疎水性から加水症から加水症から疎水性相転移を示すPSポリマーコンジュゲートを開発しました。ポリマー骨格は、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAM）/2-アミノイソプルピルアクリルアミド（AIPAAM））（P（NIPAAM/AIPAAM））で、30°Cの臨界溶液温度（LCST）が低いことを示しています。その側鎖のアミン基は、ハイドロフリン酸リビール2-プロピオン-3-メチルマレイク（PMM）アミドに変換され、ポリ（NIPAAM/AIPAAM-PMM）を形成しました。PMM部分の共役は、ポリマーのLCSTを40°Cに劇的に増加させ、血流中のPS-P（NIPAAM/AIPAAM-PMM）の非特異的相互作用を最小限に抑え、潜在的な光感受性を低下させました。腫瘍のpHでのPMMの剥離により、LCSTが元のP（NIPAAM/AIPAAM）の剥離を引き下げ、生理学的温度（37°C）で親水性から加水症への移行を可能にしました。このpH応答性の等温相転移は、培養がん細胞との相互作用を促進し、腫瘍のpH選択的方法で8.1倍強化された細胞摂取と強い光毒性を達成しました。皮下腫瘍モデルでさえ、我々のポリマーコンジュゲートは効率的な腫瘍蓄積を示し、皮膚に好ましくない光化学毒性を誘発することなくPDT効果を有意に増強しました。この研究は、等温相転移を使用することにより、腫瘍pHを標的とするPS送達システムの新しい概念を提供します。

In photodynamic therapy (PDT), the inherent physicochemical properties of a photosensitizer (PS) critically affect its biodistribution and therapeutic outcome as well as side effect. Here, we developed a PS-polymer conjugate displaying isothermal hydrophilic-to-hydrophobic phase transition in response to tumorous acidic pH. The polymer backbone was poly(N-isopropylacrylamide (NIPAAm)/2-aminoisoprpylacrylamide (AIPAAm)) (P(NIPAAm/AIPAAm)), which shows lower critical solution temperature (LCST) of 30 °C. The amine groups in its side chains were converted to hydrophilic acid-labile 2-propionic-3-methylmaleic (PMM) amides, forming poly(NIPAAm/AIPAAm-PMM). The conjugation of PMM moieties drastically increased the LCST of the polymer to 40 °C and displayed hydrophilic character to minimalize unspecific interaction of PS-P(NIPAAm/AIPAAm-PMM) in bloodstream, diminishing potential photosensitivity. The detachment of PMM at tumorous pH lowered the LCST to that of original P(NIPAAm/AIPAAm), permitting hydrophilic-to-hydrophobic transition at a physiological temperature (37 °C). This pH-responsive isothermal phase transition facilitated interaction with the cultured cancer cells, accomplishing 8.1 times-enhanced cellular uptake and strong phototoxicity in a tumorous pH-selective manner. Even in subcutaneous tumor models, our polymer conjugates exhibited efficient tumor accumulation and significantly augmented PDT effect without inducing unfavorable photochemical toxicity to the skin. This study offers a novel concept of PS delivery systems targeting tumorous pH by the use of isothermal phase transition.