アスピリンは、ヒトの腸オルガノイドでWNT駆動型の幹様表現型を救助し、WNT拮抗薬DickKOPF-1を増加させます

背景と目的：アスピリンは結腸直腸癌（CRC）の発生率と死亡率を減らします。この保護効果の原因となる生物学を理解することは、合理的な臨床使用のためのバイオマーカー主導のアプローチを開発するための鍵です。Wntシグナル伝達は、上皮間葉系遷移（EMT）およびがん幹細胞集団の調節を通じて、開始から進行へのCRC開発を促進します。ここでは、アスピリンがWNT駆動型ヒトおよびマウスの腸オルガノイドにおけるCRCの進行に関連するこれらの侵入性表現型を救うことができるかどうかを調査しました。 方法：マウス（Apcmin/+およびApcflox/flox）およびヒトの家族性腺腫性ポリポーシス患者に由来する腸オルガノイドの表現型および幹細胞マーカーに対するアスピリン媒介効果を評価しました。CRC細胞株（HCT116およびCOLO205）を使用して、運動性、浸潤、WNTシグナル伝達、およびEMTに対する効果を研究しました。 結果：アスピリンは、マウスおよびヒトAPC欠損オルガノイドの出芽を促進することにより、WNT駆動型の嚢胞性オルガノイド表現型を救助します。これは、幹細胞マーカーの発現の減少と並行しています。APCMIN/+マウスのアスピリン媒介WNT阻害は、EMT阻害とCRC細胞株の細胞遊走、浸潤、および運動性の低下に関連しています。化学Wntの活性化は、アスピリンによって救助されるCRC細胞のEMTおよびSTEM様変化を誘導します。アスピリンは、EMTおよびがん幹細胞阻害に寄与する家族性腺腫性ポリポーシス患者に由来するCRC細胞およびオルガノイドにおけるWNT拮抗薬DickKOPF-1の発現を増加させます。 結論：アスピリンに対する反応の表現型バイオマーカーの証拠を提供し、上皮および減少した茎のような状態がdickkopf-1の増加によって媒介されます。これは、試験のためのアスピリン媒介WNT阻害と潜在的な表現型および分子バイオマーカーの新しいメカニズムを強調しています。

BACKGROUND & AIMS: Aspirin reduces colorectal cancer (CRC) incidence and mortality. Understanding the biology responsible for this protective effect is key to developing biomarker-led approaches for rational clinical use. Wnt signaling drives CRC development from initiation to progression through regulation of epithelial-mesenchymal transition (EMT) and cancer stem cell populations. Here, we investigated whether aspirin can rescue these proinvasive phenotypes associated with CRC progression in Wnt-driven human and mouse intestinal organoids. METHODS: We evaluated aspirin-mediated effects on phenotype and stem cell markers in intestinal organoids derived from mouse (ApcMin/+ and Apcflox/flox) and human familial adenomatous polyposis patients. CRC cell lines (HCT116 and Colo205) were used to study effects on motility, invasion, Wnt signaling, and EMT. RESULTS: Aspirin rescues the Wnt-driven cystic organoid phenotype by promoting budding in mouse and human Apc deficient organoids, which is paralleled by decreased stem cell marker expression. Aspirin-mediated Wnt inhibition in ApcMin/+ mice is associated with EMT inhibition and decreased cell migration, invasion, and motility in CRC cell lines. Chemical Wnt activation induces EMT and stem-like alterations in CRC cells, which are rescued by aspirin. Aspirin increases expression of the Wnt antagonist Dickkopf-1 in CRC cells and organoids derived from familial adenomatous polyposis patients, which contributes to EMT and cancer stem cell inhibition. CONCLUSIONS: We provide evidence of phenotypic biomarkers of response to aspirin with an increased epithelial and reduced stem-like state mediated by an increase in Dickkopf-1. This highlights a novel mechanism of aspirin-mediated Wnt inhibition and potential phenotypic and molecular biomarkers for trials.