慢性炎症性疼痛のマウスモデルにおける新規の怒り阻害剤、パパベリンの抗侵害受容活性

細胞外高モビリティグループボックス1（HMGB1）は、進行糖化最終産物（RAGE）またはToll様受容体（TLR）の受容体を含むパターン認識受容体を介して炎症反応を媒介することが知られています。本研究の目的は、新規の怒り阻害剤であるパパベリンが、完全なフロイントのアジュバント（CFA）の注入によって誘発されたいくつかの時点でマウスの炎症性疼痛を抑制できるかどうかを調査することでした。また、慢性炎症性疼痛状態中の酸化還元変調の影響を調査しました。パパベリンは7日目にCFA誘導の機械的アロディニアを抑制しませんでしたが、パパベリンは14日目と28日目にCFA誘導の機械的異痛症を有意に抑制しました。慢性炎症状態のIA。さらに、高レベルの反応性酸素種（ROS）がCFA誘導の機械的異痛の初期段階に寄与することも発見しました。正確には、ROSレベルが低いことは、慢性状態中のすべてのチオールHMGB1/RAGEシグナル伝達経路を介して炎症性疼痛反応に寄与しました。これらの発見により、ROSレベルは、ジスルフィドHMGB1またはオールチオールHMGB1の濃度を調節することにより、RAGEおよび/またはTLR4を介した炎症異痛症を調節することを提案するようになりました。

Extracellular high-mobility group box 1 (HMGB1) is known to mediate the inflammatory response through pattern recognition receptors, including the receptor for advanced glycation end products (RAGE) or the toll-like receptors (TLRs). The aim of the present study was to investigate whether papaverine, a novel RAGE inhibitor, could suppress inflammatory pain in mice after several time points, which was induced by the injection of complete Freund's adjuvant (CFA). We also investigated the influence of redox modulation during a state of chronic inflammatory pain. Although papaverine did not suppress CFA-induced mechanical allodynia on Day 7, papaverine significantly suppressed CFA-induced mechanical allodynia on Days 14 and 28. In contrast, the radical scavenger N-tert-Butyl-α-phenylnitrone (PBN) suppressed mechanical allodynia in mice on Days 7 and 14, but not on Day 28. We demonstrated that the RAGE inhibitor improves mechanical allodynia in chronic inflammatory conditions. Moreover, we also found that high levels of reactive oxygen species (ROS) contributed to the early phase of CFA-induced mechanical allodynia. Precisely, lower ROS levels contributed to the inflammatory pain response via the all-thiol HMGB1/RAGE signaling pathway during the chronic state. These findings led us to propose that ROS levels modulate RAGE and/or TLR4-mediated inflammatory allodynia by regulating the concentrations of disulfide HMGB1 or all-thiol HMGB1.