SARS-COV-2受容体ACE2の過剰発現は、気管支および肺胞上皮のタバコの煙によって誘導されます

アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、重度の急性呼吸症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）の機能的受容体および疾患予防の標的として同定されています。ただし、ACE2発現とSARS-COV-2の病因におけるその臨床的影響との関係は不明のままです。ここでは、ACE2の位置と発現、およびCS暴露マウスモデルおよび224の非悪性肺組織（125人の非スモーカー、81の現在の喫煙者、現在の喫煙者、224の現在の喫煙者）との性別、年齢、およびタバコの煙（CS）との相関関係を調査しました。免疫組織化学による18人の元喫煙者）。さらに、ACE2とCS誘発性酸化ストレス関連マーカー、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）、誘導性一酸化窒素シンターゼ（INOS）、および4-ヒドロキシノン（4-HNE）との相関が調査されました。クロマチン免疫沈降およびルシフェラーゼレポーターアッセイは、ヒト原発性肺上皮細胞におけるACE2過剰発現の原因を特定しました。CS曝露マウス肺の肺胞II型肺球の存在量が劇的に減少したため、肺胞上皮の頂部では主に過剰発現していることを実証しました。これと一致して、ACE2は主に、年齢や性別に関係なく、喫煙者のヒト気管支上皮細胞で著しく過剰発現していました。特に10年以上喫煙をやめた人では、現在の喫煙者と比較して、元喫煙者の気管支上皮細胞でACE2発現の減少が観察されました。さらに、ACE2の発現は、マウスとヒト気管支の両方でHIF-1α、INOS、および4-HNEのレベルと正の相関がありました。結果は、Cancer Genome Atlas（TCGA）から公開されているデータセットと、Affymetrix U133 Plus 2.0 MicroArray（AE-Meta）からの以前の統合データを使用してさらに検証されました。最後に、我々の結果は、HIF-1αがACE2発現を転写的に上方制御することを示しました。我々の結果は、気管支上皮細胞の頂端表面における喫煙誘発ACE2の過剰発現が、SARS-COV-2が宿主細胞に入るルートを提供することを示しています。これは、喫煙による喫煙におけるCoVID-19の潜在的な伝播リスクを減衰させる臨床的関連性をサポートすることをサポートします。停止。©2020英国およびアイルランドの病理学会。John Wiley＆Sons、Ltd。

Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) has been identified as the functional receptor of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and a target for disease prevention. However, the relationship between ACE2 expression and its clinical implications in SARS-CoV-2 pathogenesis remains unknown. Here, we explored the location and expression of ACE2, and its correlation with gender, age, and cigarette smoke (CS), in a CS-exposed mouse model and 224 non-malignant lung tissues (125 non-smokers, 81 current smokers, and 18 ex-smokers) by immunohistochemistry. Moreover, the correlations of ACE2 with CS-induced oxidative stress-related markers, hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), inducible nitric oxide synthase (iNOS), and 4-hydroxynonenal (4-HNE) were investigated. Chromatin immunoprecipitation and luciferase reporter assays identified the cause of ACE2 overexpression in human primary lung epithelial cells. We demonstrated that ACE2 was predominantly overexpressed on the apical surface of bronchial epithelium, while reduced in alveolar epithelium, owing to the dramatically decreased abundance of alveolar type II pneumocytes in CS-exposed mouse lungs. Consistent with this, ACE2 was primarily significantly overexpressed in human bronchial and alveolar epithelial cells in smokers regardless of age or gender. Decreased ACE2 expression was observed in bronchial epithelial cells from ex-smokers compared with current smokers, especially in those who had ceased smoking for more than 10 years. Moreover, ACE2 expression was positively correlated with the levels of HIF-1α, iNOS, and 4-HNE in both mouse and human bronchioles. The results were further validated using a publicly available dataset from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and our previous integrated data from Affymetrix U133 Plus 2.0 microarray (AE-meta). Finally, our results showed that HIF-1α transcriptionally upregulates ACE2 expression. Our results indicate that smoking-induced ACE2 overexpression in the apical surface of bronchial epithelial cells provides a route by which SARS-CoV-2 enters host cells, which supports clinical relevance in attenuating the potential transmission risk of COVID-19 in smoking populations by smoking cessation. © 2020 The Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.