プレセニリン-2およびカルシウムの取り扱い：分子、オルガネラ、細胞、脳ネットワーク

プレセニリン-2（PS2）は、家族性アルツハイマー病（FAD）で支配的に変異している3つのタンパク質の1つです。それは、ホモログプレセニリン-1（PS1）と共有されるγ-セクレターゼ複合体A機能の触媒コアを形成します。これは、最終的にアミロイド-β（Aβ）形成の原因となる酵素です。その酵素活性に加えて、PS2は多機能タンパク質であり、Ca2+シグナル伝達、ミトコンドリア機能、オルゲネル間コミュニケーション、オートファジーなどのいくつかの細胞プロセスの調節において、γ-セクレターゼ活性とは独立して特異的に関与しています。前者に関しては、オルガネラCA2+の取り扱いから、プラズマ膜チャネルを介したCA2+エントリに至るまで、さまざまなレベルでのPS2の関与をサポートする証拠が蓄積されています。したがって、流行に関連したPS2変異は、生体エネルギーや脳ネットワークの興奮性を含む、細胞および組織生理学の複数の側面に影響を与えます。この貢献では、FADの病因における変異の役割に特に重点を置いて、主にCa2+恒常性の変調器としてPS2の主要な発見を要約します。PS2変異体によって特異的に標的とされる細胞経路と分子の同定、ならびにPS1変異体と共有される一般的な標的の同定は、アルツハイマー病（AD）で発生する記憶喪失と脳変性の複雑さを解きほぐすことが基本的です。

Presenilin-2 (PS2) is one of the three proteins that are dominantly mutated in familial Alzheimer's disease (FAD). It forms the catalytic core of the γ-secretase complex-a function shared with its homolog presenilin-1 (PS1)-the enzyme ultimately responsible of amyloid-β (Aβ) formation. Besides its enzymatic activity, PS2 is a multifunctional protein, being specifically involved, independently of γ-secretase activity, in the modulation of several cellular processes, such as Ca2+ signalling, mitochondrial function, inter-organelle communication, and autophagy. As for the former, evidence has accumulated that supports the involvement of PS2 at different levels, ranging from organelle Ca2+ handling to Ca2+ entry through plasma membrane channels. Thus FAD-linked PS2 mutations impact on multiple aspects of cell and tissue physiology, including bioenergetics and brain network excitability. In this contribution, we summarize the main findings on PS2, primarily as a modulator of Ca2+ homeostasis, with particular emphasis on the role of its mutations in the pathogenesis of FAD. Identification of cell pathways and molecules that are specifically targeted by PS2 mutants, as well as of common targets shared with PS1 mutants, will be fundamental to disentangle the complexity of memory loss and brain degeneration that occurs in Alzheimer's disease (AD).