マスト細胞、グリア、ニューロンの間のヒスタミン依存性相互作用は、マウスとヒトの初期の逆境に続いて変化します

初期の逆境は、未解決のメカニズムを通じて、人生の後半に機能性腸障害の発症に寄与します。ここでは、幼少期の逆境がマスト細胞と腸内gliaの間の解剖学的および機能的相互作用が変化するという仮説をテストしました。初期寿命ストレスの影響は、新生児の母体分離（NMS）ストレスマウスモデルを使用して研究されました。マスト細胞と腸内Gliaの間の解剖学的関係は、免疫組織化学とマスト細胞レポーターマウス（MCPT5CRE; GCAMP5G-TDT）を使用して評価されました。免疫組織化学を使用して、ヒスタミン、ヒスタミン1（H1）受容体、およびグリア線維性酸性タンパク質の発現を評価しました。マスト細胞メディエーターに対するGLIAの機能的応答は、Sox10Creert2; GCAMP5G-TDTマウスと培養ヒト腸緑色のグリア細胞を使用したカルシウムイメージング実験で評価されました。NMSは、マイベントの神経叢のレベルと筋細胞の神経節に近接しているマスト細胞数を増加させます。マイベントグリアは、マウスおよびヒトのH1受容体拮抗薬によってブロックされる活性化されたマスト細胞と、マウス組織のテトロドトキシンでニューロン活性をブロックすることによって放出されるメディエーターに反応します。ヒスタミンは、腸内gliaに対するマスト細胞上清の効果を複製し、NMSはマスト細胞によるヒスタミン産生を増加させます。NMSは、マウス組織のマスト細胞メディエーターに対するグリア応答を減らし、培養されたヒト腸gliaの反応を増強します。NMSは、髄膜のグリア線維性酸性タンパク質発現を増加させ、グリアプロセスの長さを減らしますが、神経変性を引き起こしません。ヒスタミン受容体の発現はNMSによって変化するのではなく、マウスのニューロンに局在していますが、人間のグリアは局所的です。初期の生活ストレスは、腸内gliaとマスト細胞間の相互作用の可能性を高め、ヒスタミンはH1受容体を介したマスト細胞 - グリアの相互作用の潜在的なメディエーターです。グリアマスト細胞シグナル伝達は、幼少期の逆境によって駆動される腸の神経可塑性に寄与するメカニズムであることを提案します。ここでは、マスト細胞とグリアの間の相互作用がマウスの初期の寿命ストレスによって破壊され、ヒスタミンがマスト細胞 - グリアの相互作用の潜在的なメディエーターであることを示しています。

Early-life adversity contributes to the development of functional bowel disorders later in life through unresolved mechanisms. Here, we tested the hypothesis that early-life adversity alters anatomical and functional interactions between mast cells and enteric glia. The effects of early-life stress were studied using the neonatal maternal separation (NMS) stress mouse model. Anatomical relationships between mast cells and enteric glia were assessed using immunohistochemistry and mast cell reporter mice (Mcpt5Cre;GCaMP5g-tdT). Immunohistochemistry was used to assess the expression of histamine, histamine 1 (H1) receptors, and glial fibrillary acidic protein. Functional responses of glia to mast cell mediators were assessed in calcium imaging experiments using Sox10CreERT2;GCaMP5g-tdT mice and cultured human enteric glial cells. NMS increases mast cell numbers at the level of the myenteric plexus and their proximity to myenteric ganglia. Myenteric glia respond to mediators released by activated mast cells that are blocked by H1 receptor antagonists in mice and humans and by blocking neuronal activity with tetrodotoxin in mouse tissue. Histamine replicates the effects of mast cell supernatants on enteric glia, and NMS increases histamine production by mast cells. NMS reduces glial responses to mast cell mediators in mouse tissue, while potentiating responses in cultured human enteric glia. NMS increases myenteric glial fibrillary acidic protein expression and reduces glial process length but does not cause neurodegeneration. Histamine receptor expression is not altered by NMS and is localized to neurons in mice, but glia in humans. Early-life stress increases the potential for interactions between enteric glia and mast cells, and histamine is a potential mediator of mast cell-glial interactions through H1 receptors. We propose that glial-mast cell signaling is a mechanism that contributes to enteric neuroplasticity driven by early-life adversity.NEW & NOTEWORTHY Early-life adversity places an individual at risk for developing functional gastrointestinal disorders later in life through unknown mechanisms. Here, we show that interactions between mast cells and glia are disrupted by early-life stress in mice and that histamine is a potential mediator of mast cell-glial interactions.