バース症候群心筋症：エラミプレチドでミトコンドリアを標的とする

Barth症候群（BTHS）は、早期発症心筋症、骨格筋筋症、成長遅延、および好中球減少症を特徴とするまれでX連鎖劣性乳児発症衰弱障害であり、世界的な発生率は1/300,000-400,000の出生です。BTHS患者の乳児期を通じての死亡率が高いことは、主に進行性心筋症と免疫系の弱体化に関連しています。BTHSは、ミトコンドリアのリン脂質カーディオリピン（CL）のリモデリングと成熟に関与するトランスアシラーゼであるTaz遺伝子の欠陥によって引き起こされます。Tafazzinの不足は、構造的に成熟したCLのレベルが最大95％減少します。心臓は体内で最も代謝的に活性な臓器であり、あらゆる組織の中で最もミトコンドリア含有量が多いため、ミトコンドリア機能障害は、BTHS患者の心不全の発症に重要な役割を果たします。ミトコンドリア酸化リン酸化の変化は、ミトコンドリアが人間の心臓と骨格筋のATP需要を満たす能力を低下させます。つまり、ATP合成はATP消費率と一致しません。いくつかの心筋症の表現型の存在は、BTHSで、拡張された心筋症、左心室の非抑制、単独または他の心筋症の表現型、心内膜線維エラストーシス、心内膜性心筋症、肥大性心筋症の頂点の頂点の頂点の頂点に関連して報告されています。その後のミトコンドリア機能障害によるCL合成、リモデリング、および成熟の欠如に直接起因する可能性があります。これらの心筋症の表現型が存在するいくつかのメカニズムが提案されており、それによって治療の潜在的な標的を特定しています。筋細胞質網状網Ca2+-AtPaseポンプと炎症の機能障害は、循環ミトコンドリア成分によって潜在的に引き起こされることが確認されています。現在、治療法はBTHSのHFの症状に対処することを目的としていますが、根本的な病理に対処しません。1つの新しい治療アプローチには、ミトコンドリアの外膜を横切って内膜に局在するエラミプレチドが含まれます。そこでは、心臓を含むいくつかの臓器のATP合成を強化し、心臓を含むいくつかの臓器のATP合成を強化します。BTHSの患者の治療におけるエラミプレチドの使用の臨床結果を促進することは、このまれな疾患の管理のためのこの薬の潜在的な使用をサポートしています。

Barth syndrome (BTHS) is a rare, X-linked recessive, infantile-onset debilitating disorder characterized by early-onset cardiomyopathy, skeletal muscle myopathy, growth delay, and neutropenia, with a worldwide incidence of 1/300,000-400,000 live births. The high mortality rate throughout infancy in BTHS patients is related primarily to progressive cardiomyopathy and a weakened immune system. BTHS is caused by defects in the TAZ gene that encodes tafazzin, a transacylase responsible for the remodeling and maturation of the mitochondrial phospholipid cardiolipin (CL), which is critical to normal mitochondrial structure and function (i.e., ATP generation). A deficiency in tafazzin results in up to a 95% reduction in levels of structurally mature CL. Because the heart is the most metabolically active organ in the body, with the highest mitochondrial content of any tissue, mitochondrial dysfunction plays a key role in the development of heart failure in patients with BTHS. Changes in mitochondrial oxidative phosphorylation reduce the ability of mitochondria to meet the ATP demands of the human heart as well as skeletal muscle, namely ATP synthesis does not match the rate of ATP consumption. The presence of several cardiomyopathic phenotypes have been described in BTHS, including dilated cardiomyopathy, left ventricular noncompaction, either alone or in conjunction with other cardiomyopathic phenotypes, endocardial fibroelastosis, hypertrophic cardiomyopathy, and an apical form of hypertrophic cardiomyopathy, among others, all of which can be directly attributed to the lack of CL synthesis, remodeling, and maturation with subsequent mitochondrial dysfunction. Several mechanisms by which these cardiomyopathic phenotypes exist have been proposed, thereby identifying potential targets for treatment. Dysfunction of the sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase pump and inflammation potentially triggered by circulating mitochondrial components have been identified. Currently, treatment modalities are aimed at addressing symptomatology of HF in BTHS, but do not address the underlying pathology. One novel therapeutic approach includes elamipretide, which crosses the mitochondrial outer membrane to localize to the inner membrane where it associates with cardiolipin to enhance ATP synthesis in several organs, including the heart. Encouraging clinical results of the use of elamipretide in treating patients with BTHS support the potential use of this drug for management of this rare disease.