Oxbryta®（voxelotor）の加速承認：鎌状赤血球疾患における新しいエンドポイント選択に関する事例研究

鎌状赤血球疾患（SCD）は、溶血、貧血、血管閉鎖を特徴とする遺伝性疾患であり、実質的な罹患率と死亡率をもたらします。以前の薬理学的療法の開発は、臨床効果エンドポイントとして血管閉塞危機（VOC）のみを利用しました。しかし、VOCにこの焦点は、疾患の症状や合併症の全範囲を捉えておらず、新しい治療法の発生を遅らせました。ヘモグロビンの重合阻害剤であるボクセロトールは、最近、加速された承認経路を通じて、12歳以上の成人および青年のSCDの治療のために米国で承認されました。Voxelotorの迅速な承認と利用可能性は、生物学的代理エンドポイントであるHemoglobinを使用して、臨床的利益を予測する可能性が高いHemoglobinを使用して、米国食品医薬品局（FDA）との共同の努力で促進されました。この新しいエンドポイントの使用は、FDA主導のマルチステークホルダーと医師および患者コミュニティとの議論によってサポートされ、満たされていないニーズと潜在的な臨床試験エンドポイントを特定し、ヘモグロビンの変化の間の相関関係を実証する外部患者レベルデータの企業が後援する分析によってサポートされました。脳卒中のリスク。計画された暫定分析に基づいて、2部構成のフェーズ3研究を使用して、主要なセカンダリエンドポイントのランク順序を可能にしました。FDAとの継続的なオープンコミュニケーションは、ヘモグロビンと新しいエンドポイントとして一致することが不可欠でした。

Sickle cell disease (SCD) is an inherited disease characterized by hemolysis, anemia, and vaso-occlusion leading to substantial morbidity and mortality. Development of prior pharmacologic therapies exclusively utilized vaso-occlusive crisis (VOC) as a clinical efficacy endpoint; however, this focus on VOC did not capture the full extent of disease symptomatology and complications and slowed the development of new therapies. Voxelotor, a hemoglobin S polymerization inhibitor, was recently approved in the United States for the treatment of SCD in adults and adolescents 12 years of age and older through an accelerated approval pathway. The rapid approval and availability of voxelotor was facilitated in a collaborative effort with the US Food and Drug Administration (FDA), using hemoglobin, a biologic surrogate endpoint, as reasonably likely to predict clinical benefit. Use of this new endpoint was supported by FDA-led multistakeholder discussions with physician and patient communities to identify unmet needs and potential clinical trial endpoints, as well as by a company-sponsored analysis of external patient-level data to demonstrate a correlation between hemoglobin change and stroke risk. A two-part phase 3 study was used to allow for rank ordering of key secondary endpoints based on a planned interim analysis. Continued open communication with the FDA was essential to gain agreement on hemoglobin as a novel endpoint and to address the unmet and urgent need of new therapies for SCD.