慢性グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド受容体（GIPR）アゴニズムは、機能性GIPR拮抗薬を模倣する脂肪細胞GIPR活性を脱色する

グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）受容体（GIPR）の拮抗作用または作動作用は、前臨床モデルでグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストと組み合わせることで体重増加を防止し、劇的な体重減少につながります。GIPR拮抗作用を裏付ける遺伝的証拠に基づいて、我々は以前、食事誘発性肥満（DIO）マウスを体重増加から保護し、複数の代謝パラメータを改善するマウス抗マウスGIPR抗体（muGIPR-Ab）を開発した。この研究は、GIPRアンタゴニストとアゴニストのin vivoでの類似した前臨床体重への影響を調和させており、今回我々は、慢性GIPRアゴニズムが、in vitroで分化した初代脂肪細胞とin vivoでの脂肪組織の両方におけるGIPR活性を脱感作し、GIPRアンタゴニストのように機能することを示す。さらに、脂肪細胞における GIPR 活性は、DIO マウスの体重増加を防ぐ muGIPR-Ab に部分的に関与しており、インビボでの脂肪蓄積の調節における脂肪細胞 GIPR の役割を示しています。

Antagonism or agonism of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor (GIPR) prevents weight gain and leads to dramatic weight loss in combination with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in preclinical models. Based on the genetic evidence supporting GIPR antagonism, we previously developed a mouse anti-murine GIPR antibody (muGIPR-Ab) that protected diet-induced obese (DIO) mice against body weight gain and improved multiple metabolic parameters. This work reconciles the similar preclinical body weight effects of GIPR antagonists and agonists in vivo, and here we show that chronic GIPR agonism desensitizes GIPR activity in primary adipocytes, both differentiated in vitro and adipose tissue in vivo, and functions like a GIPR antagonist. Additionally, GIPR activity in adipocytes is partially responsible for muGIPR-Ab to prevent weight gain in DIO mice, demonstrating a role of adipocyte GIPR in the regulation of adiposity in vivo.