免疫グロブリン重量一定のガンマ1FCドメインヒトFCGRTトランスジェニックマウスの機能的ヒューマン化

多くのモノクローナル抗体（MAB）ベースの生物学の主要な資産は、循環における持続性です。MHCクラスIファミリーFC受容体FCGRTは、この拡張された薬物動態挙動の主な原因です。結晶化可能なフラグメント（FC）ドメインとのFCGRTのエンゲージメントは、IgGを異化除去から保護し、それによりIgGおよび関連するFCベースの生物学の持続性と生物学的利用能を拡大します。新規IgGベースの生物学の前臨床発達を促進するために、信頼できるin vivoモデルが必要です。FCRNヒト化されたマウスは、IGGベースの生物学的評価のために翻訳的に関連する代理として広く受け入れられてきました。このようなFCGRTヒューマン化マウス、特にマウス株、B6.CG-FCGRTTM1DCR TG（FCGRT）32DCR（TG32の短縮）は、人間化されたIgGベースの生物学をモデル化するために実質的に検証されていますが、認識された供給源があります。人間の競争状態を代表する人間のIgGの。ここでは、HFCGRT TG32株にヒトIGG1 FCドメインを装備するために、CRISPR/CAS9を介した相同性指向修復を使用しました。現在、この置換により、生理学的に関連するレベルでヒトIgG1 FCマウスIgG FAB2キメラ抗体を生成するマウスが生成され、予防接種によってさらに高まることができます。この内因性のキメラIgG1は、HFCGRT依存的に投与されたヒト化されたMABの血清半減期を大幅に減衰させます。したがって、このようなIgG1-Fcヒトマウスは、ヒトIgGベースの生物学の前臨床発達のために、より生理学的に関連する競争力のあるHFCGRT-ヒューマン化マウスモデルを提供する可能性があります。

A major asset of many monoclonal antibody (mAb)-based biologics is their persistence in circulation. The MHC class I family Fc receptor, FCGRT, is primarily responsible for this extended pharmacokinetic behavior. Engagement of FCGRT with the crystallizable fragment (Fc) domain protects IgG from catabolic elimination, thereby extending the persistence and bioavailability of IgG and related Fc-based biologics. There is a need for reliable in vivo models to facilitate the preclinical development of novel IgG-based biologics. FcRn-humanized mice have been widely accepted as translationally relevant surrogates for IgG-based biologics evaluations. Although such FCGRT-humanized mice, especially the mouse strain, B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)32Dcr (abbreviated Tg32), have been substantially validated for modeling humanized IgG-based biologics, there is a recognized caveat - they lack an endogenous source of human IgG that typifies the human competitive condition. Here, we used CRISPR/Cas9-mediated homology-directed repair to equip the hFCGRT Tg32 strain with a human IGHG1 Fc domain. This replacement now results in mice that produce human IgG1 Fc-mouse IgG Fab2 chimeric antibodies at physiologically relevant levels, which can be further heightened by immunization. This endogenous chimeric IgG1 significantly dampens the serum half-life of administered humanized mAbs in an hFCGRT-dependent manner. Thus, such IgG1-Fc humanized mice may provide a more physiologically relevant competitive hFCGRT-humanized mouse model for the preclinical development of human IgG-based biologics.