常染色体優性白血球栄養栄養学（ADLD）の細胞シグナル伝達経路：星状細胞の興味深い役割

常染色体優性白血病症（ADLD）は、核層成分の過剰発現を伴うまれな致命的な神経変性障害であり、LMNB1遺伝子の重複または遺伝子の上流の欠失によるラミンB1です。この病理の発症と発達を促進する分子メカニズムはまだ明らかではありません。液胞脱髄は、ADLDの最も重要な組織病理学的観察の1つであると思われます。ミエリン化プロセスにおけるオリゴデンドロサイト、星状細胞、および白血病阻害因子（LIF）活性化シグナル伝達経路の役割を考慮すると、この研究は、LMNB1の重複患者と、ラミンB1タンパク質を過剰発現している患者からの異なる細胞集団の特定の変化を分析することを目的としています。私たちの結果は、初めて、星状細胞が病気の進化において極めて重要である可能性があることを指摘しています。実際、LMNB1を過剰発現するADLD患者と星状細胞の細胞は、LMNB1を過剰発現する乏突起伸筋には存在しない重度の超微細構造核変化を示します。さらに、星状細胞にラミンB1の蓄積は、LIFおよびLIF受容体（LIF-R）レベルの減少を誘発し、結果としてLIF分泌が減少します。したがって、私たちの細胞モデルの両方で、JAK/STAT3とPI3K/Akt軸はLIF/LIF-Rの下流でダウンレギュレートされています。重要なことに、外因性寿命の投与は、星状細胞と乏突起球の違いを伴うラミンB1の蓄積によって誘発される毒性効果を部分的に逆転させることができ、LMNB1の過剰発現は星状細胞機能に劇的に影響を与え、ミエリネーションプロセスにおけるオリゴデンドロサイトへの基本的な支持を減らすことを強調します。さらに、炎症も調査されており、ADLD患者の細胞の活性化の増加を示しています。

Autosomal-dominant leukodystrophy (ADLD) is a rare fatal neurodegenerative disorder with overexpression of the nuclear lamina component, Lamin B1 due to LMNB1 gene duplication or deletions upstream of the gene. The molecular mechanisms responsible for driving the onset and development of this pathology are not clear yet. Vacuolar demyelination seems to be one of the most significant histopathological observations of ADLD. Considering the role of oligodendrocytes, astrocytes, and leukemia inhibitory factor (LIF)-activated signaling pathways in the myelination processes, this work aims to analyze the specific alterations in different cell populations from patients with LMNB1 duplications and engineered cellular models overexpressing Lamin B1 protein. Our results point out, for the first time, that astrocytes may be pivotal in the evolution of the disease. Indeed, cells from ADLD patients and astrocytes overexpressing LMNB1 show severe ultrastructural nuclear alterations, not present in oligodendrocytes overexpressing LMNB1. Moreover, the accumulation of Lamin B1 in astrocytes induces a reduction in LIF and in LIF-Receptor (LIF-R) levels with a consequential decrease in LIF secretion. Therefore, in both our cellular models, Jak/Stat3 and PI3K/Akt axes, downstream of LIF/LIF-R, are downregulated. Significantly, the administration of exogenous LIF can partially reverse the toxic effects induced by Lamin B1 accumulation with differences between astrocytes and oligodendrocytes, highlighting that LMNB1 overexpression drastically affects astrocytic function reducing their fundamental support to oligodendrocytes in the myelination process. In addition, inflammation has also been investigated, showing an increased activation in ADLD patients' cells.