黄色ブドウ球菌に重要なドメインの識別は、赤血球の標的化と溶解を標的とする受容体を溶解しました

Leukocidin ED（Luked）は、黄色ブドウ球菌によって産生される細孔形成毒素であり、宿主細胞を溶解し、細菌の病原性を促進します。Lukedにより、S。aureusは、溶解性赤血球によって鉄を獲得できます。これは、ケモカイン（DARC）の宿主受容体ダフィ抗原受容体の標的化に依存します。毒素は内皮のDARCも標的とし、マウスの血流感染中に観察された致死に寄与します。Lukedは、LukeとLukdの2つのモノマーで構成されています。ルークはDARCに拘束され、溶血を促進しますが、密接に関連するパントンバレンタインロイコシジンS（LUKS-PV）はDARCに結合せず、溶血性ではありません。ルークとDARCとの相互作用と、溶血においてこれが果たす役割は、不完全に特徴付けられています。DARC結合に重要なルークのドメインを決定するために、我々は毒素の間に交換されたシーケンスの発散の領域（発散領域またはDR）が交換されたルーク・ラクス-PVキメラの溶血機能を研究しました。ルークのRIMドメインの2つの領域が溶血、すなわち残基57-75（DR1）と残基182-196（DR4）に寄与することがわかりました。興味深いことに、Luke DR1は、LUKS-PVをDARCの結合と溶血を可能にするのに十分です。さらに、Lukeは、DR1を介してDARCを結合することにより、Lukdの赤血球への募集を促進し、おそらくLuked Oligomer層を促進することにより促進します。最後に、ルークはin vivoでdr1を介してマウスDARCを標的にして宿主の致死を引き起こすことを示します。これらの発見は、Luke-DARC相互作用と、この毒素受容体ペアがS. aureusの病態生理において果たす役割についての生化学的理解を拡大します。

Leukocidin ED (LukED) is a pore-forming toxin produced by Staphylococcus aureus, which lyses host cells and promotes virulence of the bacteria. LukED enables S. aureus to acquire iron by lysing erythrocytes, which depends on targeting the host receptor Duffy antigen receptor for chemokines (DARC). The toxin also targets DARC on the endothelium, contributing to the lethality observed during bloodstream infection in mice. LukED is comprised of two monomers: LukE and LukD. LukE binds to DARC and facilitates hemolysis, but the closely related Panton-Valentine leukocidin S (LukS-PV) does not bind to DARC and is not hemolytic. The interaction of LukE with DARC and the role this plays in hemolysis are incompletely characterized. To determine the domain(s) of LukE that are critical for DARC binding, we studied the hemolytic function of LukE-LukS-PV chimeras, in which areas of sequence divergence (divergence regions, or DRs) were swapped between the toxins. We found that two regions of LukE's rim domain contribute to hemolysis, namely residues 57-75 (DR1) and residues 182-196 (DR4). Interestingly, LukE DR1 is sufficient to render LukS-PV capable of DARC binding and hemolysis. Further, LukE, by binding DARC through DR1, promotes the recruitment of LukD to erythrocytes, likely by facilitating LukED oligomer formation. Finally, we show that LukE targets murine Darc through DR1 in vivo to cause host lethality. These findings expand our biochemical understanding of the LukE-DARC interaction and the role that this toxin-receptor pair plays in S. aureus pathophysiology.