Schwann細胞のNMDA受容体Glun1サブユニットをコードする遺伝子の削除は、Remakバンドルの超微細構造の変化と疼痛処理における過敏症を引き起こします

感覚ニューロンとシュワン細胞（SCS）間の相互作用の異常は、疼痛処理と慢性疼痛状態の高まりをもたらす可能性があります。以前に、SCSは、グルタミン酸および組織型プラスミノーゲン活性化因子などのグルタミン酸および特定のタンパク質リガンドに応答して細胞シグナル伝達を活性化するNMDA受容体（NMDA-R）を発現することを報告しました。ここでは、SCSで条件付きで必須のGlun1 NMDA-RサブユニットをエンコードするGRIN1を遺伝的に標的とし、SCSがNMDA-R欠損（Glun1-マウス）である新しいマウスモデルを作成します。これらのマウスは、運動機能に関連する変化なしに、損傷がない場合に、軽いタッチ、ピン塗布、および熱痛覚過敏に対する感度の増加を示しました。glun1-マウスの成体坐骨神経の超微細構造分析により、G-ratiosの変化なしに、Aβ繊維の密度の増加とAβ繊維の密度の減少が明らかになりました。成人のレマックバンドルの異常は、異常なC繊維の浸透、軸索間の距離、およびポリ軸型ポケットの増加など、超微分が存在しました。発達および後の並べ替えの欠陥は、成人の神経線維密度の変化に寄与しました。Glun1-マウスの無傷の坐骨神経は、神経炎症性浸潤の増加を示していませんでした。背側根神経節（DRG）のトランスクリプトームプロファイリングにより、Glun1-マウスの138の差次的に調節された遺伝子が明らかになりました。調節された遺伝子の3分の1は、SPRR1A、NPY、FGF3、ATF3、CCKBRを含む疼痛処理に関与していることが知られていますが、これらは有意に増加しました。表皮内神経線維密度（IENFD）は、Glun1マウスの皮膚で有意に減少しました。まとめて、これらの発見は、SC NMDA-Rが通常のPNSの発達と疼痛状態の発生を防ぐために不可欠であることを示しています。ただし、疼痛処理の根底にある分子メカニズムは、不完全に理解されたままです。新たなデータは、シュワン細胞（SCS）の異常が神経障害性疼痛を引き起こす可能性があることを示唆しています。NMDA受容体（NMDA-R）Glun1サブユニットをコードする遺伝子であるGrin1がSCSで削除されるGrin1の小さな繊維ニューロパシー（SFN）の新しいマウスモデルを確立しました。これらのマウスは、神経損傷がない場合に疼痛処理における過敏症を示しています。表皮内小繊維の密度の変化、Remak束の超微細構造、および背側根神経節（DRGS）のトランスクリプトームは、疼痛処理の増加について考えられる説明を提供します。我々の結果は、感覚神経線維とSCの間のコミュニケーションの異常が痛みの状態をもたらす可能性があるという仮説を支持しています。

Abnormalities in interactions between sensory neurons and Schwann cells (SCs) may result in heightened pain processing and chronic pain states. We previously reported that SCs express the NMDA receptor (NMDA-R), which activates cell signaling in response to glutamate and specific protein ligands, such as tissue-type plasminogen activator. Herein, we genetically targeted grin1 encoding the essential GluN1 NMDA-R subunit, conditionally in SCs, to create a novel mouse model in which SCs are NMDA-R-deficient (GluN1- mice). These mice demonstrated increased sensitivity to light touch, pinprick, and thermal hyperalgesia in the absence of injury, without associated changes in motor function. Ultrastructural analysis of adult sciatic nerve in GluN1- mice revealed increases in the density of Aδ fibers and Remak bundles and a decrease in the density of Aβ fibers, without altered g-ratios. Abnormalities in adult Remak bundle ultrastructure were also present including aberrant C-fiber ensheathment, distances between axons, and increased poly-axonal pockets. Developmental and post radial sorting defects contributed to altered nerve fiber densities in adult. Uninjured sciatic nerves in GluN1- mice did not demonstrate an increase in neuroinflammatory infiltrates. Transcriptome profiling of dorsal root ganglia (DRGs) revealed 138 differentially regulated genes in GluN1- mice. One third of the regulated genes are known to be involved in pain processing, including sprr1a, npy, fgf3, atf3, and cckbr, which were significantly increased. The intraepidermal nerve fiber density (IENFD) was significantly decreased in the skin of GluN1- mice. Collectively, these findings demonstrate that SC NMDA-R is essential for normal PNS development and for preventing development of pain states.SIGNIFICANCE STATEMENT Chronic unremitting pain is a prevalent medical condition; however, the molecular mechanisms that underlie heightened pain processing remain incompletely understood. Emerging data suggest that abnormalities in Schwann cells (SCs) may cause neuropathic pain. We established a novel mouse model for small fiber neuropathy (SFN) in which grin1, the gene that encodes the NMDA receptor (NMDA-R) GluN1 subunit, is deleted in SCs. These mice demonstrate hypersensitivity in pain processing in the absence of nerve injury. Changes in the density of intraepidermal small fibers, the ultrastructure of Remak bundles, and the transcriptome of dorsal root ganglia (DRGs) provide possible explanations for the increase in pain processing. Our results support the hypothesis that abnormalities in communication between sensory nerve fibers and SCs may result in pain states.