強力なホスホイノシチド 3-キナーゼ阻害剤としての新規チアゾロ[5,4-b]ピリジン誘導体の同定

この論文では、一連の新規 2-ピリジル、4-モルホリニル置換チアゾロ[5,4-b]ピリジン類似体が設計および合成されました。これらのチアゾロ[5,4-b]ピリジンは、市販の物質から 7 つのステップで中程度から良好な収率で効率的に調製されました。これらの N-複素環式化合物はすべて、核磁気共鳴 (NMR) および高分解能質量分析 (HRMS) 分析によって特性評価され、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K) 酵素アッセイでテストされました。結果は、これらの N-複素環式化合物が強力な PI3K 阻害活性を示し、代表的な化合物 (19a) の IC50 が 3.6 nm に達する可能性があることを示しました。構造活性相関 (SAR) 研究では、スルホンアミド官能基が PI3Kα 阻害活性に重要であることが示され、2-クロロ-4-フロロフェニル スルホンアミド (19b) または 5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド (19c) は、ナノモルの IC50 値で強力な阻害活性を示しました。チアゾロ[5,4-b]ピリジンに結合したピリジルは、PI3Kα阻害効力にとってもう1つの重要な構造単位であり、フェニルで置換されると活性が大幅に低下します。酵素阻害の結果は、化合物 19a が PI3Kα、PI3Kγ、または PI3Kδ をナノモルの IC50 値で阻害するが、PI3Kβ に対する阻害活性は約 10 分の 1 に低下することを示しました。さらなるドッキング分析により、化合物19aのN-複素環コアが重要な水素結合相互作用を介してキナーゼへの結合に直接関与していることが明らかになった。

A series of novel 2-pyridyl, 4-morpholinyl substituted thiazolo[5,4-b]pyridine analogues have been designed and synthesized in this paper. These thiazolo[5,4-b]pyridines were efficiently prepared in seven steps from commercially available substances in moderate to good yields. All of these N-heterocyclic compounds were characterized by nuclear magnetic resonance (NMR) and high-resolution mass spectrometry (HRMS) analysis and tested for phosphoinositide 3-kinase (PI3K) enzymatic assay. The results indicated that these N-heterocyclic compounds showed potent PI3K inhibitory activity, and the IC50 of a representative compound (19a) could reach to 3.6 nm. The structure-activity relationships (SAR) study showed that sulfonamide functionality was important for PI3Kα inhibitory activity, and 2-chloro-4-florophenyl sulfonamide (19b), or 5-chlorothiophene-2-sulfonamide (19c) showed potent inhibitory activity with a nanomolar IC50 value. The pyridyl attached to thiazolo[5,4-b]pyridine was another key structural unit for PI3Kα inhibitory potency, and replacement by phenyl lead to a significant decrease in activity. Enzymatic Inhibition results showed that compound 19a inhibited PI3Kα, PI3Kγ, or PI3Kδ with a nanomolar IC50 value, but its inhibitory activity on PI3Kβ was approximately 10-fold reduced. Further docking analysis revealed that the N-heterocyclic core of compound 19a was directly involved in the binding to the kinase through the key hydrogen bonds interaction.