ドキソルビシンとアクラルビシン：改善された抗がん剤のためのアントラサイクリングリカンをシャッフルする

アントラサイクリン抗がん剤ドキソルビシンとアクラルビシンは、さまざまな癌を治療するために数十年にわたって診療所で使用されてきました。密接に関連する構造ですが、それらの分子作用モードは生物活動プロファイルに反映されています。これらの薬物の構造機能関係をよりよく理解するために、アグリコン、グリカン、アミン置換パターンの3つの異なる特徴で異なる10個のドキソルビシン/アックラルビシンハイブリッドを合成しました。私たちは、生細胞にDNA休憩、ヒストンの立ち退き、および移転トポイソメラーゼIIαを誘導する能力を評価し続けました。さらに、さまざまなヒト腫瘍細胞株における細胞毒性を評価しました。我々の発見は、ヒストンの立ち退きがDNAが壊れるのではなく単独で、アントラサイクリンの全体的な細胞毒性、および還元糖でN、n-ジメチルアミンを含む構造に強く寄与していることを強調しています。この構造情報は、改善された抗がん活動を伴う、新しいアントラサイクリンバリアントのさらなる開発をサポートします。

Anthracycline anticancer drugs doxorubicin and aclarubicin have been used in the clinic for several decades to treat various cancers. Although closely related structures, their molecular mode of action diverges, which is reflected in their biological activity profile. For a better understanding of the structure-function relationship of these drugs, we synthesized ten doxorubicin/aclarubicin hybrids varying in three distinct features: aglycon, glycan, and amine substitution pattern. We continued to evaluate their capacity to induce DNA breaks, histone eviction, and relocated topoisomerase IIα in living cells. Furthermore, we assessed their cytotoxicity in various human tumor cell lines. Our findings underscore that histone eviction alone, rather than DNA breaks, contributes strongly to the overall cytotoxicity of anthracyclines, and structures containing N,N-dimethylamine at the reducing sugar prove that are more cytotoxic than their nonmethylated counterparts. This structural information will support further development of novel anthracycline variants with improved anticancer activity.