子どものクラスを使用して、ボリコナゾールの投与レジメンを最適化し、肝臓肝硬変患者の安全性を向上させる：人口の薬物動態モデルベースの分析からの洞察

背景：肝硬変患者は真菌感染症のリスクが高い。ボリコナゾールは、予防として広く使用されており、浸潤性真菌性疾患の治療に使用されています。ただし、ボリコナゾールの安全性、薬物動態、および最適なレジメンは現在、肝硬変患者ではあまり定義されていません。 設計：レトロスペクティブ薬物動態研究。 設定：2つの大規模で学術的な三次医療センター。 患者：120人の肝硬変患者からの2009個の血漿トラフ濃度（CMIN）と11人の非肝硬変患者からの83個の血漿濃度が含まれていました。 方法：ボリコナゾールに関連するデータが遡及的に収集されました。母集団の薬物動態分析を実施し、モデルベースのシミュレーションを使用して、ボリコナゾール剤レジメンを最適化しました。 結果：29人の肝硬変患者で発生したボリコナゾール関連の有害事象（AE）、およびAEの閾値CMINは5.12 mg/Lでした。一次除去を備えた2コンパートメントモデルでは、データを適切に説明しました。チャイルドピュークラスと体重は、最終モデルの重要な共変量でした。非肝硬変、子供の門のクラスAおよびB肝臓（CP-A/B）および子どもの門のクラスC肝臓（CP-C）患者のボリコナゾールクリアランスは、それぞれ7.59、1.86、および0.93 L/時間でした。中心分布量と末梢分布量は、それぞれ100.8および55.2 Lでした。経口バイオアベイラビリティは91.6％でした。モデルベースのシミュレーションにより、200 mg/12時間の負荷用量レジメンが静脈内または経口的に、1日目の治療範囲でボリコナゾールCMINの65.0-75.7％につながり、適切な維持用量療法は75 mg/12時間と150 mgであることが示されました。/CP-A/B患者の静脈内または口頭で24時間、CP-C患者の50 mg/12時間と100 mg/24時間を静脈内または口頭で。定常状態で最適化されたレジメンの治療標的濃度を達成する予測確率は、CP-A/B患者で66.8-72.3％、CP-C患者で70.3-74.0％でした。 結論：これらの結果は、半分の負荷用量レジメンを使用することを推奨し、肝硬変患者のボリコナゾール維持用量は、CP-C患者の4分の1に、CP-A/B患者の3分の1に減少する必要があります。正常な肝機能の患者。

BACKGROUND: Cirrhotic patients are at a high risk of fungal infections. Voriconazole is widely used as prophylaxis and in the treatment of invasive fungal disease. However, the safety, pharmacokinetics, and optimal regimens of voriconazole are currently not well defined in cirrhotic patients. DESIGN: Retrospective pharmacokinetics study. SETTING: Two large, academic, tertiary-care medical center. PATIENTS: Two hundred nineteen plasma trough concentrations (Cmin ) from 120 cirrhotic patients and 83 plasma concentrations from 11 non-cirrhotic patients were included. METHODS: Data pertaining to voriconazole were collected retrospectively. A population pharmacokinetics analysis was performed and model-based simulation was used to optimize voriconazole dosage regimens. RESULTS: Voriconazole-related adverse events (AEs) developed in 29 cirrhotic patients, and the threshold Cmin for AE was 5.12 mg/L. A two-compartment model with first-order elimination adequately described the data. The Child-Pugh class and body weight were the significant covariates in the final model. Voriconazole clearance in non-cirrhotic, Child-Pugh class A and B cirrhotic (CP-A/B) and Child-Pugh class C cirrhotic (CP-C) patients was 7.59, 1.86, and 0.93 L/hour, respectively. The central distribution volume and peripheral distribution volume was 100.8 and 55.2 L, respectively. The oral bioavailability was 91.6%. Model-based simulations showed that a loading dose regimen of 200 mg/12 hours intravenously or orally led to 65.0-75.7% of voriconazole Cmin in therapeutic range on day 1, and the appropriate maintenance dosage regimens were 75 mg/12 hours and 150 mg/24 hours intravenously or orally for CP-A/B patients, and 50 mg/12 hours and 100 mg/24 hours intravenously or orally for CP-C patients. The predicted probability of achieving the therapeutic target concentration for optimized regimens at steady-state was 66.8-72.3% for CP-A/B patients and 70.3-74.0% for CP-C patients. CONCLUSIONS: These results recommended that the halved loading dose regimens should be used, and voriconazole maintenance doses in cirrhotic patients should be reduced to one-fourth for CP-C patients and to one-third for CP-A/B patients compared to that for patients with normal liver function.