マウスの茶色の脂肪組織における急性寒冷曝露によって誘発されるUCP1依存性およびUCP1非依存性代謝変化

背景：茶色の脂肪組織（BAT）は、ミトコンドリアの分離タンパク質1（UCP1）によって媒介される代謝熱発生の部位であり、肥満の治療的介入の標的を表しています。コールド曝露は、BATのUCP1を介した熱発生を活性化し、グルコース、脂質、およびアミノ酸代謝に劇的な変化を引き起こします。ただし、これらの代謝変化とUCP1を介した熱発生との関係は完全には理解されていません。 方法：野生型（WT）およびUCP1-KOマウスで寒冷温度（10°C）に4時間曝露した後、BATのメタボロミクスおよびgenechipアレイ分析を実施しました。 結果：寒冷暴露は、wtの解糖経路と乳酸レベルの代謝物を大幅に増加させましたが、UCP1-KOではなく、UCP1媒介熱発生の結果として好気性解糖が強化されることを示しています。BATのGeneChipアレイ分析により、WTマウスでは寒冷暴露により上方制御され、そのうち838個がアップレギュレートされ、74個がUCP1-KOマウスで74個がダウンレギュレートされたことが明らかになりました。経路分析により、WTおよびUCP1-KOマウスの両方で脂肪酸（FA）β酸化とトリグリセリド（TG）合成に関与する遺伝子の濃縮が明らかになり、これらの代謝経路はUCP1を介した熱発生とは独立して冷たく曝露することによって強化されたことが示唆されました。FAおよびコレステロール生合成経路は、UCP1-KOマウスでのみ強化されました。また、寒冷暴露は、WTおよびUCP1-KOマウスの両方で、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニンアミノ酸のBAT含有量を大幅に増加させました。WTマウスでは、コールド曝露はグルタミン含有量を大幅に増加させ、グルタミン代謝に関連する遺伝子の発現を増強しました。驚くべきことに、アスパラギン酸塩は、UCP1-KOマウスで冷たく曝露した後、ほぼ完全に枯渇しました。遺伝子発現分析は、アスパラギン酸塩がWTおよびUCP1-KOマウスの両方で冷たく曝露した後に活発に利用されたことを示唆したが、それはWTマウスの細胞内N-アセチル - アスパラギン酸から補充された。 結論：これらの結果は、寒冷曝露がUCP1を介した熱発生依存性グルコース利用とUCP1に依存しない活性脂質代謝を誘発することを明らかにしました。さらに、寒冷曝露は、BATのアミノ酸代謝に大きく影響します。特に、UCP1依存的にグルタミンの利用が促進されます。これらの結果は、BATにおけるUCP1を介した熱発生依存性および熱発生非依存性代謝の包括的な理解に貢献します。

BACKGROUND: Brown adipose tissue (BAT) is a site of metabolic thermogenesis mediated by mitochondrial uncoupling protein 1 (UCP1) and represents a target for a therapeutic intervention in obesity. Cold exposure activates UCP1-mediated thermogenesis in BAT and causes drastic changes in glucose, lipid, and amino acid metabolism; however, the relationship between these metabolic changes and UCP1-mediated thermogenesis is not fully understood. METHODS: We conducted metabolomic and GeneChip array analyses of BAT after 4-h exposure to cold temperature (10 °C) in wild-type (WT) and UCP1-KO mice. RESULTS: Cold exposure largely increased metabolites of the glycolysis pathway and lactic acid levels in WT, but not in UCP1-KO, mice, indicating that aerobic glycolysis is enhanced as a consequence of UCP1-mediated thermogenesis. GeneChip array analysis of BAT revealed that there were 2865 genes upregulated by cold exposure in WT mice, and 838 of these were upregulated and 74 were downregulated in UCP1-KO mice. Pathway analysis revealed the enrichment of genes involved in fatty acid (FA) β oxidation and triglyceride (TG) synthesis in both WT and UCP1-KO mice, suggesting that these metabolic pathways were enhanced by cold exposure independently of UCP1-mediated thermogenesis. FA and cholesterol biosynthesis pathways were enhanced only in UCP1-KO mice. Cold exposure also significantly increased the BAT content of proline, tryptophan, and phenylalanine amino acids in both WT and UCP1-KO mice. In WT mice, cold exposure significantly increased glutamine content and enhanced the expression of genes related to glutamine metabolism. Surprisingly, aspartate was almost completely depleted after cold exposure in UCP1-KO mice. Gene expression analysis suggested that aspartate was actively utilized after cold exposure both in WT and UCP1-KO mice, but it was replenished from intracellular N-acetyl-aspartate in WT mice. CONCLUSIONS: These results revealed that cold exposure induces UCP1-mediated thermogenesis-dependent glucose utilization and UCP1-independent active lipid metabolism in BAT. In addition, cold exposure largely affects amino acid metabolism in BAT, especially UCP1-dependently enhances glutamine utilization. These results contribute a comprehensive understanding of UCP1-mediated thermogenesis-dependent and thermogenesis-independent metabolism in BAT.