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メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）やバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（VRSA）などの臨床的に重要な細菌病原体の抗生物質耐性は、公衆衛生に対する一般的な脅威になり、新規抗菌剤が作用の新規メカニズムを持つ新しい抗菌剤を備えています。急務。抗菌剤を開発するための継続的な努力の一環として、細菌細胞分裂タンパク質FTSZを標的とする4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルと4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルを含むベンズアミド誘導体の2つのシリーズを合理的に設計および合成しました。。グラム陽性病原体および陰性病原体のパネルに対するそれらの活性の評価により、4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-Ill基を所有する化合物A16が、さまざまな試験株に対する優れた抗菌活性（MIC、≤0.125-0.5μg/ml）を示したことが明らかになりました。、メチシリン耐性、ペニシリン耐性および臨床的分離S.黄斑株を含む。その上、さらなるマウス感染モデルは、A16がin vivoで効果的であり、HeLa細胞に対して非毒性があることを明らかにしました。最後に、ドッキング結果を参照して、構造活性関係の詳細な議論が行われました。イソキサゾール環に4,5-ジヒドロイソキサゾール環を置換することは、抗菌スペクトルを拡大するだけでなく、黄色ブドウ球菌株に対する抗菌活性の有意な増加をもたらしたことは注目に値します。まとめると、これらの結果は、新しいFTSZターゲティング菌菌剤の開発のための有望な化学型を示唆しています。
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）やバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（VRSA）などの臨床的に重要な細菌病原体の抗生物質耐性は、公衆衛生に対する一般的な脅威になり、新規抗菌剤が作用の新規メカニズムを持つ新しい抗菌剤を備えています。急務。抗菌剤を開発するための継続的な努力の一環として、細菌細胞分裂タンパク質FTSZを標的とする4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルと4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルを含むベンズアミド誘導体の2つのシリーズを合理的に設計および合成しました。。グラム陽性病原体および陰性病原体のパネルに対するそれらの活性の評価により、4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-Ill基を所有する化合物A16が、さまざまな試験株に対する優れた抗菌活性（MIC、≤0.125-0.5μg/ml）を示したことが明らかになりました。、メチシリン耐性、ペニシリン耐性および臨床的分離S.黄斑株を含む。その上、さらなるマウス感染モデルは、A16がin vivoで効果的であり、HeLa細胞に対して非毒性があることを明らかにしました。最後に、ドッキング結果を参照して、構造活性関係の詳細な議論が行われました。イソキサゾール環に4,5-ジヒドロイソキサゾール環を置換することは、抗菌スペクトルを拡大するだけでなく、黄色ブドウ球菌株に対する抗菌活性の有意な増加をもたらしたことは注目に値します。まとめると、これらの結果は、新しいFTSZターゲティング菌菌剤の開発のための有望な化学型を示唆しています。
Antibiotic resistance among clinically significant bacterial pathogens, such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) is becoming a prevalent threat to public health, and new antibacterial agents with novel mechanisms of action hence are in an urgent need. As a part of continuing effort to develop antibacterial agents, we rationally designed and synthesized two series of 4,5-dihydroisoxazol-5-yl and 4,5-dihydroisoxazol-3-yl-containing benzamide derivatives that targeted the bacterial cell division protein FtsZ. Evaluation of their activity against a panel of Gram-positive and -negative pathogens revealed that compound A16 possessing the 4,5-dihydroisoxazol-5-yl group showed outstanding antibacterial activity (MIC, ≤0.125-0.5 μg/mL) against various testing strains, including methicillin-resistant, penicillin-resistant and clinical isolated S. aureus strains. Besides, further mouse infection model revealed that A16 could be effective in vivo and non-toxic to Hela cells. Finally, a detailed discussion of structure-activity relationships was conducted, referring to the docking results. It is worth noting that substituting a 4,5-dihydroisoxazole ring for the isoxazole ring not only broadened the antibacterial spectrum but also resulted in a significant increase in antibacterial activity against S. aureus strains. Taken together, these results suggest a promising chemotype for the development of new FtsZ-targeting bactericidal agents.
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