アシルCoAシンテターゼ4を標的とする新しい阻害剤は、乳房と前立腺の腫瘍の成長、治療耐性、ステロイド形成を減少させます

アシル-CoAシンテターゼ4（ACSL4）は、アラキドン酸代謝とステロイド形成に参加している脂肪酸リガーゼ-Coenzyme-Aファミリーのイソ酵素です。ACSL4は、さまざまなシグナル伝達経路の調節を通じて、乳房および前立腺腫瘍における腫瘍の攻撃性の発達に関与しています。ここでは、バイオインフォマティクス分析では、細胞モデルを使用して得られたACSL4遺伝子発現とプロテオームシグネチャが乳房およびがん患者の腫瘍サンプルでも観察されたことが示されています。しかし、適切に検証されたACSL4阻害剤は、この有望な標的とがんおよびステロイド産生性阻害に関するその治療的応用の完全な調査を妨げることは報告されていません。この研究では、ACSL4阻害剤PRGL493がACSL4およびドッキングベースの仮想スクリーニングの相同性モデルを使用して特定されました。PRGL493は、核磁気共鳴と質量分光法により化学的に特徴付けられました。阻害活性は、組換え酵素および細胞モデルを使用して、アラキドノイルCoAへのアラキドン酸変換の阻害を通じて実証されました。化合物は、乳房および前立腺細胞モデルと動物モデルの両方で細胞の増殖と腫瘍の成長をブロックし、化学療法およびホルモン治療に腫瘍細胞を感作しました。さらに、PGRL493は、精巣および副腎細胞、マウスモデルおよび前立腺腫瘍細胞のde novoステロイド合成を阻害しました。この研究は、臨床診療におけるPGRL493の潜在的な適用の概念実証を提供します。また、これらの発見は、ACSL4を発現し、ステロイド合成に依存する腫瘍の腫瘍の成長と薬剤耐性の制御を目的とした治療の鍵を証明するかもしれません。

Acyl-CoA synthetase 4 (ACSL4) is an isoenzyme of the fatty acid ligase-coenzyme-A family taking part in arachidonic acid metabolism and steroidogenesis. ACSL4 is involved in the development of tumor aggressiveness in breast and prostate tumors through the regulation of various signal transduction pathways. Here, a bioinformatics analysis shows that the ACSL4 gene expression and proteomic signatures obtained using a cell model was also observed in tumor samples from breast and cancer patients. A well-validated ACSL4 inhibitor, however, has not been reported hindering the full exploration of this promising target and its therapeutic application on cancer and steroidogenesis inhibition. In this study, ACSL4 inhibitor PRGL493 was identified using a homology model for ACSL4 and docking based virtual screening. PRGL493 was then chemically characterized through nuclear magnetic resonance and mass spectroscopy. The inhibitory activity was demonstrated through the inhibition of arachidonic acid transformation into arachidonoyl-CoA using the recombinant enzyme and cellular models. The compound blocked cell proliferation and tumor growth in both breast and prostate cellular and animal models and sensitized tumor cells to chemotherapeutic and hormonal treatment. Moreover, PGRL493 inhibited de novo steroid synthesis in testis and adrenal cells, in a mouse model and in prostate tumor cells. This work provides proof of concept for the potential application of PGRL493 in clinical practice. Also, these findings may prove key to therapies aiming at the control of tumor growth and drug resistance in tumors which express ACSL4 and depend on steroid synthesis.