前頭前野皮質障害の治療におけるグアンファシンの作用メカニズム：種全体の翻訳の成功

選択的なノルエピネフリン（NE）α2A-アドレナリン受容体（α2A-AR）アゴニスト、グアンファシン（Intuniv™）は、動物の研究に基づいて注意欠陥多動性障害（ADHD）を治療するためにFDAが承認しています。グアンファシンはまた、薬物乱用、統合失調症、統合失調症の認知障害、外傷性脳損傷などのストレス関連障害を含む、前頭前野（PFC）の機能障害を伴う追加の精神障害で広く皮肉外で使用されています。PFCは、ワーキングメモリ、抽象的な推論、洞察と判断、注意、行動、感情のトップダウンコントロールなど、高次の認知機能および執行機能に従属しています。これらの能力は、NMDARシナプスを介した広範な再発性励起を伴うPFCマイクロサーキットから生じます。これらのシナプスの強力な変調があります。近くのカリウム（K+）チャネルのcAMP-PKA開口は、シナプス強度を迅速かつ動的に変化させて、覚醒状態を認知状態と調整することができます。制御不能なストレス中にPFCを「オフライン」する。さまざまな証拠は、グアンファシンが樹状突起棘上のシナプス後のα2a-ARを介してPFC内に作用して、cAMP-PKA-K+チャネルシグナル伝達を阻害し、ネットワークの接続性を強化し、PFCニューロンの発火を強化し、PFC認知機能を改善することを示しています。グアンファシンの有益な効果はげっ歯類に存在しますが、PFCが大幅に拡大し、差別化する霊長類では特に明白です。PFCの治療作用に加えて、ストレス関連の障害は、扁桃体の可塑性の弱体化、NE放出の減少、抗炎症作用などの追加のα2-AR作用の恩恵を受ける可能性もあります。全体として、これらのNEα2-ARアクションは、PFCネットワークによってトップダウン制御を最適化します。これは、さまざまな精神障害におけるグアンファシンの利点を説明する可能性があります。

The selective norepinephrine (NE) α2A-adrenoceptor (α2A-AR) agonist, guanfacine (Intuniv™), is FDA-approved for treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) based on research in animals, a translational success story. Guanfacine is also widely used off-label in additional mental disorders that involve impaired functioning of the prefrontal cortex (PFC), including stress-related disorders such as substance abuse, schizotypic cognitive deficits, and traumatic brain injury. The PFC subserves high order cognitive and executive functions including working memory, abstract reasoning, insight and judgment, and top-down control of attention, action and emotion. These abilities arise from PFC microcircuits with extensive recurrent excitation through NMDAR synapses. There is powerful modulation of these synapses, where cAMP-PKA opening of nearby potassium (K+) channels can rapidly and dynamically alter synaptic strength to coordinate arousal state with cognitive state, e.g. to take PFC "offline" during uncontrollable stress. A variety of evidence shows that guanfacine acts within the PFC via post-synaptic α2A-AR on dendritic spines to inhibit cAMP-PKA-K+ channel signaling, thus strengthening network connectivity, enhancing PFC neuronal firing, and improving PFC cognitive functions. Although guanfacine's beneficial effects are present in rodent, they are especially evident in primates, where the PFC greatly expands and differentiates. In addition to therapeutic actions in PFC, stress-related disorders may also benefit from additional α2-AR actions, such as weakening plasticity in the amygdala, reducing NE release, and anti-inflammatory actions by deactivating microglia. Altogether, these NE α2-AR actions optimize top-down control by PFC networks, which may explain guanfacine's benefits in a variety of mental disorders.