Cynomolgus MonkeysおよびHumanized FCRNトランスジェニックマウスモデルにおける新規FC設計モノクローナルおよび多分離抗体の薬物動態学

モノクローナル抗体（MAB）は、無数の疾患の最も急速に成長し、最も効果的な治療法の1つです。多分離抗体は、分子ごとに複数の腫瘍または免疫関連モジュレーターを標的とすることができる新規治療の新たなクラスです。多様な抗体内の可溶性や膜結合抗原などのさまざまな結合親和性とターゲットクラスの組み合わせは、ユニークな薬物動態（PK）特性を付与します。多くの要因が抗体のPKに影響を及ぼし、半減期の重要な決定要因である新生児FC受容体（FCRN）に親近感を抱いています。最近の研究は、ヒト化されたFCRNトランスジェニックマウスがヒトのMABのPKを予測する可能性を実証しています。ただし、そのような研究は多様な抗体に拡張されていません。抗体性能を高めるために、さまざまなFC修飾を備えたMABと多分離抗体を設計しました。ヒト化されたFCRNトランスジェニックマウス（ホモ接合性TG32およびTG276）および非ヒト霊長類（NHP）モデルのPK分析により、FCRN結合変異が操作されたMABおよび多分類抗体のプラズマハーフライブを改善することが示されました。野生型コントロールと比較して、PKに影響を与えません。さらに、結果は、ホモ接合性TG32マウスモデルがNHPモデルを置き換えて、野生型mABSだけでなく、FCエンジニアリングMABおよび多分離抗体についても、鉛最適化中にバリアントのPKを区別できることを示唆しています。このTG32マウスモデルは、NHPにおけるMABおよび多分離抗体の半減期の予測と、この種のさらなる薬理学/安全研究の設計を導くことを可能にします。TG32マウスからNHPへのクリアランススケーリングのアロメトリック指数は、すべての抗体で0.91と推定されました。

Monoclonal antibodies (mAbs) are among the fastest growing and most effective therapies for myriad diseases. Multispecific antibodies are an emerging class of novel therapeutics that can target more than one tumor- or immune-associated modulators per molecule. The combination of different binding affinities and target classes, such as soluble or membrane-bound antigens, within multispecific antibodies confers unique pharmacokinetic (PK) properties. Numerous factors affect an antibody's PK, with affinity to the neonatal Fc receptor (FcRn) a key determinant of half-life. Recent work has demonstrated the potential for humanized FcRn transgenic mice to predict the PK of mAbs in humans. However, such work has not been extended to multispecific antibodies. We engineered mAbs and multispecific antibodies with various Fc modifications to enhance antibody performance. PK analyses in humanized FcRn transgenic mouse (homozygous Tg32 and Tg276) and non-human primate (NHP) models showed that FcRn-binding mutations improved the plasma half-lives of the engineered mAbs and multispecific antibodies, while glycan engineering to eliminate effector function did not affect the PK compared with wild-type controls. Furthermore, results suggest that the homozygous Tg32 mouse model can replace NHP models to differentiate PK of variants during lead optimization, not only for wild-type mAbs but also for Fc-engineered mAbs and multispecific antibodies. This Tg32-mouse model would enable prediction of half-life and linear clearance of mAbs and multispecific antibodies in NHPs to guide the design of further pharmacology/safety studies in this species. The allometric exponent for clearance scaling from Tg32 mice to NHPs was estimated to be 0.91 for all antibodies.