HER2をターゲットにしたIR700標識属性の免疫調節活性

免疫腫瘍科の薬剤に対する反応率を高めることができる治療的アプローチを開発する緊急の必要性があります。光免疫療法は最近、腫瘍細胞残基から腫瘍関連抗原を放出することにより、抗腫瘍免疫学的反応を生成し、それによって抗原性と補助性を高めることが示されています。ここでは、in vitroおよびin vivoで癌細胞の死を誘導するために、新しいHER2ターゲット属性ベースのコンジュゲート（ZHER2：2395-IR700）の実現可能性を選択的に調査します。in vitroでの研究により、HER2陽性細胞に結合するZHER2：2395-IR700の特異性と、光照射時に活性酸素種を生成する能力が確認されました。細胞生存率の共役濃度および光照射依存性の減少も実証されました。さらに、カルレトリンの細胞表面への転座と、死にかけている癌細胞へのATP、HSP70/90およびHMGB1の分泌によって定義されるように、光活性化ZHER2：2395-IR700は免疫原性細胞死のすべての特徴を引き起こしました。CD86およびHLA-DRの発現拡張によって示されるように、光活性化ZHER2：2395-IR700に曝露した、未熟樹状細胞（DCS）および癌細胞の共培養を照射します：2395-IR700。SKOV-3異種移植片では、ZHER2：2395-IR700ベースの光線療法により、腫瘍の成長が遅れ、全生存期間の中央値が増加しました。集合的に、我々の結果は、ZHER2：2395-IR700が、光免疫療法ベースのレジメンに適用できる可能性が非常に高い、有望な新しい治療用コンジュゲートであることを強く示唆しています。

There is an urgent need to develop therapeutic approaches that can increase the response rate to immuno-oncology agents. Photoimmunotherapy has recently been shown to generate anti-tumour immunological responses by releasing tumour-associated antigens from ablated tumour cell residues, thereby enhancing antigenicity and adjuvanticity. Here, we investigate the feasibility of a novel HER2-targeted affibody-based conjugate (ZHER2:2395-IR700) selectively to induce cancer cell death in vitro and in vivo. The studies in vitro confirmed the specificity of ZHER2:2395-IR700 binding to HER2-positive cells and its ability to produce reactive oxygen species upon light irradiation. A conjugate concentration- and light irradiation-dependent decrease in cell viability was also demonstrated. Furthermore, light-activated ZHER2:2395-IR700 triggered all hallmarks of immunogenic cell death, as defined by the translocation of calreticulin to the cell surface, and the secretion of ATP, HSP70/90 and HMGB1 from dying cancer cells into the medium. Irradiating a co-culture of immature dendritic cells (DCs) and cancer cells exposed to light-activated ZHER2:2395-IR700 enhanced DC maturation, as indicated by augmented expression of CD86 and HLA-DR. In SKOV-3 xenografts, the ZHER2:2395-IR700-based phototherapy delayed tumour growth and increased median overall survival. Collectively, our results strongly suggest that ZHER2:2395-IR700 is a promising new therapeutic conjugate that has great potential to be applicable for photoimmunotherapy-based regimens.