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目的：心臓miR-132の活性化は、悪影響と病理学的肥大につながります。CDR132Lは、心筋梗塞（MI）後の早期に心不全（HF）における前臨床効果と安全性（HF）における実証済みの前臨床有効性と安全性を備えた合成鉛最適化オリゴヌクレオチド阻害剤であり、最近、第1Bの第1B研究（NCT04045405）で臨床評価を完了しました。現在の研究の目的は、MI後の慢性心不全の臨床的に関連する大型動物（PIG）モデルにおけるCDR132Lの安全性と有効性を評価することでした。 方法と結果：MI後のHFの慢性モデルでは、成長が遅い豚が左90分前の下降動脈閉塞に続いて再灌流が続きました。動物は無作為化され、治療は1ヶ月後に開始されました。3か月または5か月間（3倍または5x）にわたるCDR132Lの毎月の静脈内（IV）治療は、盲検化されたランダム化プラセボ対照式ファッションで適用されました。有効性は、シリアル磁気共鳴画像診断、血行動態、およびバイオマーカー分析に基づいて評価されました。治療体制は十分な組織曝露を提供し、CDR132Lは十分に許容されました。全体として、CDR132L治療は心機能を大幅に改善し、心臓のリモデリングを逆転させました。収縮期の回復に加えて、拡張機能はHFのこの慢性モデルでも改善されました。 結論：CDR132Lの毎月の繰り返し投与は、慢性MI後のHFのモデルで臨床的に関連する暴露と治療効果を提供するのに安全であり、適切です。したがって、CDR132Lは、慢性心不全の広い領域の治療として調査する必要があります。
目的：心臓miR-132の活性化は、悪影響と病理学的肥大につながります。CDR132Lは、心筋梗塞（MI）後の早期に心不全（HF）における前臨床効果と安全性（HF）における実証済みの前臨床有効性と安全性を備えた合成鉛最適化オリゴヌクレオチド阻害剤であり、最近、第1Bの第1B研究（NCT04045405）で臨床評価を完了しました。現在の研究の目的は、MI後の慢性心不全の臨床的に関連する大型動物（PIG）モデルにおけるCDR132Lの安全性と有効性を評価することでした。 方法と結果：MI後のHFの慢性モデルでは、成長が遅い豚が左90分前の下降動脈閉塞に続いて再灌流が続きました。動物は無作為化され、治療は1ヶ月後に開始されました。3か月または5か月間（3倍または5x）にわたるCDR132Lの毎月の静脈内（IV）治療は、盲検化されたランダム化プラセボ対照式ファッションで適用されました。有効性は、シリアル磁気共鳴画像診断、血行動態、およびバイオマーカー分析に基づいて評価されました。治療体制は十分な組織曝露を提供し、CDR132Lは十分に許容されました。全体として、CDR132L治療は心機能を大幅に改善し、心臓のリモデリングを逆転させました。収縮期の回復に加えて、拡張機能はHFのこの慢性モデルでも改善されました。 結論：CDR132Lの毎月の繰り返し投与は、慢性MI後のHFのモデルで臨床的に関連する暴露と治療効果を提供するのに安全であり、適切です。したがって、CDR132Lは、慢性心不全の広い領域の治療として調査する必要があります。
AIMS: Cardiac miR-132 activation leads to adverse remodelling and pathological hypertrophy. CDR132L is a synthetic lead-optimized oligonucleotide inhibitor with proven preclinical efficacy and safety in heart failure (HF) early after myocardial infarction (MI), and recently completed clinical evaluation in a Phase 1b study (NCT04045405). The aim of the current study was to assess safety and efficacy of CDR132L in a clinically relevant large animal (pig) model of chronic heart failure following MI. METHODS AND RESULTS: In a chronic model of post-MI HF, slow-growing pigs underwent 90 min left anterior descending artery occlusion followed by reperfusion. Animals were randomized and treatment started 1-month post-MI. Monthly intravenous (IV) treatments of CDR132L over 3 or 5 months (3× or 5×) were applied in a blinded randomized placebo-controlled fashion. Efficacy was evaluated based on serial magnetic resonance imaging, haemodynamic, and biomarker analyses. The treatment regime provided sufficient tissue exposure and CDR132L was well tolerated. Overall, CDR132L treatment significantly improved cardiac function and reversed cardiac remodelling. In addition to the systolic recovery, diastolic function was also ameliorated in this chronic model of HF. CONCLUSION: Monthly repeated dosing of CDR132L is safe and adequate to provide clinically relevant exposure and therapeutic efficacy in a model of chronic post-MI HF. CDR132L thus should be explored as treatment for the broad area of chronic heart failure.
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