HIV-1 TATおよびコカインに衝撃ミトコンドリアエピジェネティクス：DNAメチル化への影響

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染および精神刺激薬コカインは、神経腫瘍機能を損なうウイルス複製および疾患の進行の重症度に関連するDNAメチル化のエピジェネティックな変化を誘導することが知られています。増加する証拠は、DNAメチル化とヒドロキシメチル化の変化がミトコンドリアDNA（mtDNA）で発生し、ミトコンドリアのゲノムエピジェネティックな修飾（マイトエピジェネティックな修飾）を表すことを示唆しています。これらの変更は、mtDNA複製と遺伝子発現の両方を調節する可能性があります。しかし、mtDNAメチル化は、コカイン乱用とHIV-1感染の文脈で広範囲に研究されていません。本研究では、エピジェネティックな因子は、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMTS）DNMT1、DNMT3A、およびDNMT3Bのレベルを変化させました。TENELEVEN転座（TET）酵素（TET）酵素（2、3、およびミトコンドリアDNMTS（MTDNMT）in vivo。これらの変化は、ターゲットを絞った次世代二球菌シーケンス（TNGB）を使用して測定した、CPGおよびヒト初代星状細胞の非CPG部位でのmtDNAメチル化レベルの変化をもたらしました。さらに、MT-RNR1、MT-ND5、MT-ND1、D -Loop、およびMT-CYB領域のMT-RNR1、MT-ND5、MT-CYB領域のミトコンドリアメチル化レベルは、対照群よりもHIV-1 TATおよびコカイン治療群で低かった。要約すると、現在の発見は、人間の脳におけるミトアエピゲネティックな修飾が、ニューロエイドを引き起こすミトコンドリア機能障害を引き起こすことを示唆しています。

Human immunodeficiency virus (HIV) infection and the psychostimulant drug cocaine are known to induce epigenetic changes in DNA methylation that are linked with the severity of viral replication and disease progression, which impair neuronal functions. Increasing evidence suggests that changes in DNA methylation and hydroxymethylation occur in mitochondrial DNA (mtDNA) and represent mitochondrial genome epigenetic modifications (mitoepigenetic modifications). These modifications likely regulate both mtDNA replication and gene expression. However, mtDNA methylation has not been studied extensively in the contexts of cocaine abuse and HIV-1 infection. In the present study, epigenetic factors changed the levels of the DNA methyltransferases (DNMTs) DNMT1, DNMT3a, and DNMT3b, the Ten-eleven translocation (TET) enzymes 1, 2, and 3, and mitochondrial DNMTs (mtDNMTs) both in vitro and in vivo. These changes resulted in alterations in mtDNA methylation levels at CpG and non-CpG sites in human primary astrocytes as measured using targeted next-generation bisulphite sequencing (TNGBS). Moreover, mitochondrial methylation levels in the MT-RNR1, MT-ND5, MT-ND1, D-loop and MT-CYB regions of mtDNA were lower in the HIV-1 Tat and cocaine treatment groups than in the control group. In summary, the present findings suggest that mitoepigenetic modification in the human brain causes the mitochondrial dysfunction that gives rise to neuro-AIDS.