Staphylococcus lugdunensisの明確なABCトランスポーターによる新規フィブペプチド抗菌性ラグドゥニンの分泌と自己耐性

Lugduninは、ヒト微生物叢から最初に報告された非湿症で合成された抗生物質です。共生のブドウ球菌による産生は、ヒト鼻微生物叢からの病原体黄色ブドウ球菌を排除します。シクロヘプタペプチドラグドゥニンは、新しいクラスのフィブペプチド抗生物質の創設メンバーであり、新しい作用モードを持ち、有望な新しい抗菌剤を表しています。S. lugdunensisがどのように生産者の自己抵抗をリリースし、ラグドゥニンに耐えることを達成するかは未知のままです。Lugduninバイオソシンテティックオペロンの上流にエンコードされた2人のABCトランスポーターが、Lugduninの分泌と自己抵抗において明確なまだ重複する役割を持っていると報告しています。lugefトランスポーター遺伝子の欠失はラグドゥニン分泌のほとんどを廃止しましたが、ラグのトランスポーター遺伝子は耐性に支配的な役割を果たしました。しかし、4つの遺伝子はすべて、フルレベルのラグドゥニン耐性に必要でした。小さなアクセサリー推定膜タンパク質Lugiは、ABCトランスポーターによって付与されたLugduninの放出と耐性レベルにさらに寄与しました。Lugiefghはまた、逆構造または位置6での逆構造またはアミノ酸交換を伴うLugdunin同族体に対する耐性を付与しましたが、ダプトマイシンやグラミシジンS.耐性メカニズムの選択性は、他の抗菌薬に交差耐性をもたらさないこと、または黄色ブドウ球菌感染症の予防と治療に使用される最適化されたラグドゥニン誘導体に耐えられないことを期待しています。

Lugdunin is the first reported nonribosomally synthesized antibiotic from human microbiomes. Its production by the commensal Staphylococcus lugdunensis eliminates the pathogen Staphylococcus aureus from human nasal microbiomes. The cycloheptapeptide lugdunin is the founding member of the new class of fibupeptide antibiotics, which have a novel mode of action and represent promising new antimicrobial agents. How S. lugdunensis releases and achieves producer self-resistance to lugdunin has remained unknown. We report that two ABC transporters encoded upstream of the lugdunin-biosynthetic operon have distinct yet overlapping roles in lugdunin secretion and self-resistance. While deletion of the lugEF transporter genes abrogated most of the lugdunin secretion, the lugGH transporter genes had a dominant role in resistance. Yet all four genes were required for full-level lugdunin resistance. The small accessory putative membrane protein LugI further contributed to lugdunin release and resistance levels conferred by the ABC transporters. Whereas LugIEFGH also conferred resistance to lugdunin congeners with inverse structures or with amino acid exchange at position 6, they neither affected the susceptibility to a lugdunin variant with an exchange at position 2 nor to other cyclic peptide antimicrobials such as daptomycin or gramicidin S. The obvious selectivity of the resistance mechanism raises hopes that it will not confer cross-resistance to other antimicrobials or to optimized lugdunin derivatives to be used for the prevention and treatment of S. aureus infections.