慢性骨髄性白血病患者におけるニロチニブ誘発高コレステロール血症に対するプロタンパク質変換シバーゼサブチリシン/ケキシン9型およびニロチニブ血漿濃度の影響

既知と目的：この研究の目的は、慢性骨髄性白血病患者31人の31人の患者におけるニロチニブ血漿トラフ濃度（C0）、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール、およびPCSK9血漿濃度の関係を調査することでした。 方法：ニロチニブとPCSK9の血漿濃度は、それぞれ高速液体クロマトグラフィーと酵素結合免疫吸着アッセイで測定しました。 結果と議論：ニロチニブ治療の1か月後のLDLコレステロール濃度は、治療前のものと比較して有意に増加しました。ニロチニブ治療後1、2、および3か月後のニロチニブの平均C0（±SD）は、それぞれ645±516、902±623、および951±1088 ng/mlでした。ニロチニブ治療後3ヶ月後の平均PCSK9濃度は、治療開始時のものよりも有意に高かった（それぞれ320対257 ng/ml、p = .019）。ニロチニブによって誘導されるPCSK9濃度の変化率が +40％のカットオフ値で分類された場合、PCSK9の変化率が40％以上のLDLコレステロールの変化率は、PCSK9の変化率は40％未満（67.1％対38.0％、p = .043）;ただし、平均ニロチニブC0に違いはありませんでした。 新たな結論：ニロチニブは、ラパマイシン（mTOR）複合体の哺乳類標的の間接的阻害後にPCSK9の血漿濃度を増加させることにより、高コレステロール血症につながる可能性があります1.さらに、特定の患者は、PI3Kのシグナル伝達カスケードにおけるニロチニブに対して高感度を持っているように見えます。/Akt/mTOR経路、血漿濃度のニロチニブが低いにもかかわらず。その結果、ニロチニブ誘発高コレステロール血症は、ニロチニブの血漿濃度に基づいて予測できませんでした。

WHAT IS KNOWN AND OBJECTIVE: The purpose of this study was to investigate the relationships among nilotinib plasma trough concentration (C0 ), low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and PCSK9 plasma concentration in 31 patients with chronic myeloid leukaemia. METHODS: Plasma concentrations of nilotinib and PCSK9 were measured by high-performance liquid chromatography and enzyme-linked immunosorbent assays, respectively. RESULTS AND DISCUSSION: LDL cholesterol concentrations at 1 month after nilotinib treatment were significantly increased compared with those before therapy. The mean C0 (±SD) of nilotinib at 1, 2, and 3 months after nilotinib treatment were 645 ± 516, 902 ± 623, and 951 ± 1088 ng/mL, respectively. Mean PCSK9 concentrations at 3 months after nilotinib treatment were significantly higher than those at the start of therapy (320 vs 257 ng/mL, respectively, P = .019). When the change rate in the PCSK9 concentration induced by nilotinib was classified with a cut-off value of +40%, the change rate in LDL cholesterol in patients with a change rate in PCSK9 of ≥40% was significantly higher than that in patients with a PCSK9 change rate of <40% (67.1% vs 38.0%, P = .043); however, there were no differences in mean nilotinib C0 . WHAT IS NEW AND CONCLUSION: Nilotinib may lead to hypercholesterolaemia by increasing plasma concentrations of PCSK9 after indirect inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1. In addition, certain patients seem to have high sensitivity for nilotinib in a signalling cascade of the PI3K/Akt/mTOR pathway, despite low plasma concentrations of nilotinib. Consequently, nilotinib-induced hypercholesterolaemia could not be predicted based on the plasma concentration of nilotinib.