まばらなサンプリングを使用した薬物動態研究のための新しいモデルベースの生物等価統計的アプローチ

従来の薬物動態（PK）の生体等価分析では、濃度時間曲線の下で2つの片面検査（TOST）が領域で行われ、非コンパートメントアプローチを使用して導出された最大濃度が行われます。リッチサンプリングが実行不可能な場合、非線形混合効果モデル（NLMEM）を使用したモデルベースの（MB）アプローチが可能です。ただし、漸近標準誤差（SE）を使用したMBトストは、漸近条件が保持されない場合にI型誤差の増加を示します。この作業では、（i）Gallantによって提案された修正のNLMEMへの適応、（ii）ハミルトニアンモンテカルロアルゴリズムを使用した治療係数の事後分布、および（iii）に基づいたSEの3つの代替計算を提案します。パラメトリックランダム効果と残差エラーブートストラップ。これらのアプローチをシミュレーションごとに評価します。2アームの平行および2期間の2つの順序、2つのシーケンスクロスオーバー設計、nullおよび代替仮説の下でのリッチ（n = 10）およびスパース（n = 3）のサンプリング、Mb-を使用します。tost。すべての新しいアプローチは、まばらなデザインを使用したPK研究におけるMB-TOSTタイプIエラーのインフレに正しい。A事後分布に基づくアプローチは、制御されたタイプIエラーとコンピューティング時間の間の最良の妥協のようです。非症状のSEを使用したMB-TOSTは、スパースサンプリングを使用したPK研究の生物等価性の漸近SE推定値を使用する場合よりも優れたタイプIエラー率を制御します。

In traditional pharmacokinetic (PK) bioequivalence analysis, two one-sided tests (TOST) are conducted on the area under the concentration-time curve and the maximal concentration derived using a non-compartmental approach. When rich sampling is unfeasible, a model-based (MB) approach, using nonlinear mixed effect models (NLMEM) is possible. However, MB-TOST using asymptotic standard errors (SE) presents increased type I error when asymptotic conditions do not hold. In this work, we propose three alternative calculations of the SE based on (i) an adaptation to NLMEM of the correction proposed by Gallant, (ii) the a posteriori distribution of the treatment coefficient using the Hamiltonian Monte Carlo algorithm, and (iii) parametric random effects and residual errors bootstrap. We evaluate these approaches by simulations, for two-arms parallel and two-period, two-sequence cross-over design with rich (n = 10) and sparse (n = 3) sampling under the null and the alternative hypotheses, with MB-TOST. All new approaches correct for the inflation of MB-TOST type I error in PK studies with sparse designs. The approach based on the a posteriori distribution appears to be the best compromise between controlled type I errors and computing times. MB-TOST using non-asymptotic SE controls type I error rate better than when using asymptotic SE estimates for bioequivalence on PK studies with sparse sampling.