リボソーム生合成は、発癌性U2AF1-S34F変異の下流エフェクターです

U2小さな核RNA補助因子1（U2AF1）は、主に3 'スプライス部位選択の原因となるU2AF2とヘテロ二量体複合体を形成します。U2AF1変異はほとんどの癌で同定されていますが、骨髄異形成症候群（MDS）および急性骨髄性白血病（AML）で普及しており、最も一般的な突然変異は、セリン-34のフェニルラニン（S34F）のミスセンス置換です。U2AFヘテロダイマーは、トランスレーショナルレギュレーターとしての非標準関数もあります。ここでは、U2AF1-S34F変異が翻訳開始とリボソーム生合成機構の特定の誤った調節をもたらすことを報告します。最終的な結果は、シングルセルレベルでのmRNA翻訳の増加です。U2AF1-S34Fの翻訳的にアップレギュレートされたターゲットの中には、骨髄性悪性腫瘍の主要なドライバーであるNutheophosmin 1（NPM1）があります。NPM1の枯渇は、U2AF1-S34F変異細胞の生存率を損ない、リボソームRNA（RRNA）処理欠陥を引き起こし、U2AF1、NPM1、およびリボソーム生合成の間の予期しない合成相互作用を示します。我々の結果は、骨髄性疾患の翻訳誤った調節を再現するU2AF1変異のユニークな分子表現型を確立します。

U2 Small Nuclear RNA Auxiliary Factor 1 (U2AF1) forms a heterodimeric complex with U2AF2 that is primarily responsible for 3' splice site selection. U2AF1 mutations have been identified in most cancers but are prevalent in Myelodysplastic Syndrome (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML), and the most common mutation is a missense substitution of serine-34 to phenylalanine (S34F). The U2AF heterodimer also has a noncanonical function as a translational regulator. Here, we report that the U2AF1-S34F mutation results in specific misregulation of the translation initiation and ribosome biogenesis machinery. The net result is an increase in mRNA translation at the single-cell level. Among the translationally up-regulated targets of U2AF1-S34F is Nucleophosmin 1 (NPM1), which is a major driver of myeloid malignancy. Depletion of NPM1 impairs the viability of the U2AF1-S34F mutant cells and causes ribosomal RNA (rRNA) processing defects, thus indicating an unanticipated synthetic interaction between U2AF1, NPM1, and ribosome biogenesis. Our results establish a unique molecular phenotype for the U2AF1 mutation that recapitulates translational misregulation in myeloid disease.