ユニークなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ結合特性と生物学的活性を備えた新規N-置換バライン誘導体

ヒドロキキサメートヘッドグループを持つ新規N-アリール置換アミノ酸誘導体の独自のライブラリにより、弱いプロジポジェニックおよびペルオキシソームの増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）活性化特性を持つ化合物3Aの同定が可能になりました。PPARγアゴニスト活性を改善するために、3Aの系統的最適化により、デュアルPPARγ/PPARαアゴニズム活性を有する化合物7J（N-アリール置換バリン誘導体）の合成につながりました。構造的および速度論的分析により、7JはPPARγアゴニストの典型的なリガンド結合ドメインを占有していることが明らかになりましたが、ユニークな高親和性結合モードです。さらに、7Jは、サイクリン依存性キナーゼ5を介したPPARγセリン273の予防に非常に効果的です。273。さらに、7Jは肝腫細胞におけるオレイン酸誘発脂質蓄積を防ぎます。化合物7Jのユニークな生化学的特性と生物学的活性は、インスリン抵抗性、肥満、および非アルコール性脂肪肝疾患を減らすための化合物の発生の有望な候補であることを示唆しています。

A proprietary library of novel N-aryl-substituted amino acid derivatives bearing a hydroxamate head group allowed the identification of compound 3a that possesses weak proadipogenic and peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) activating properties. The systematic optimization of 3a, in order to improve its PPARγ agonist activity, led to the synthesis of compound 7j (N-aryl-substituted valine derivative) that possesses dual PPARγ/PPARα agonistic activity. Structural and kinetic analyses reveal that 7j occupies the typical ligand binding domain of the PPARγ agonists with, however, a unique high-affinity binding mode. Furthermore, 7j is highly effective in preventing cyclin-dependent kinase 5-mediated phosphorylation of PPARγ serine 273. Although less proadipogenic than rosiglitazone, 7j significantly increases adipocyte insulin-stimulated glucose uptake and efficiently promotes white-to-brown adipocyte conversion. In addition, 7j prevents oleic acid-induced lipid accumulation in hepatoma cells. The unique biochemical properties and biological activities of compound 7j suggest that it would be a promising candidate for the development of compounds to reduce insulin resistance, obesity, and nonalcoholic fatty liver disease.