e3リガーゼリガンドのためのリガンド：それらがどのように見つかったか、そして新しいものを発見する方法

タンパク質分解ターゲットキメラ（Protacs）とも呼ばれる二機能性分解器分子は、人間の疾患を理解および治療するための化学ツールと潜在的な治療薬の新しいモダリティです。必要なプロタック成分は、E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドであり、その後、ユビキチンプロテアソーム系を介して分解されるためにタンパク質に結合する別のリガンドに結合されます。特にVon Hippel-Lindau（VHL）およびCereblon（CRBN）の非ペプチド小分子E3リガーゼリガンドの出現は、フィールドに革命をもたらし、強力で選択的な分解活性を備えた薬物様タカの設計を導きました。原タック薬の最初の波が現在癌の臨床開発を受けており、この分野は、新しいE3リガーゼをハイジャックして標的タンパク質分解の範囲を改善できる化学のレパートリーを拡張しようとしています。発見された後、最近使用されたアプローチとリガンドの概要とリガンドは、プロタック用の新しいE3リガーゼを発見しました。次に、DNAエンコードライブラリ（DEL）、ディスプレイテクノロジーと環状ペプチド、小分子接着剤の分解、および共生物の使用を含む、ターゲットベースのスクリーニングまたは表現型ベースのアプローチのいずれかを呼び出す現在および将来の戦略の見通しを取ります。弾頭リガンド。これらのアプローチは、プロタックの化学空間を拡大し、近接ベースの薬理学の他の新たな二機能モダリティの出現を導くのが熟しています。

Bifunctional degrader molecules, also called proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), are a new modality of chemical tools and potential therapeutics to understand and treat human disease. A required PROTAC component is a ligand binding to an E3 ubiquitin ligase, which is then joined to another ligand binding to a protein to be degraded via the ubiquitin-proteasome system. The advent of nonpeptidic small-molecule E3 ligase ligands, notably for von Hippel-Lindau (VHL) and cereblon (CRBN), revolutionized the field and ushered in the design of drug-like PROTACs with potent and selective degradation activity. A first wave of PROTAC drugs are now undergoing clinical development in cancer, and the field is seeking to extend the repertoire of chemistries that allow hijacking new E3 ligases to improve the scope of targeted protein degradation.Here, we briefly review how traditional E3 ligase ligands were discovered, and then outline approaches and ligands that have been recently used to discover new E3 ligases for PROTACs. We will then take an outlook at current and future strategies undertaken that invoke either target-based screening or phenotypic-based approaches, including the use of DNA-encoded libraries (DELs), display technologies and cyclic peptides, smaller molecular glue degraders, and covalent warhead ligands. These approaches are ripe for expanding the chemical space of PROTACs and usher in the advent of other emerging bifunctional modalities of proximity-based pharmacology.