統合失調症の作業記憶に対するクロザピン/n-デスメチルクロザピンの血漿比の影響に対するコリン作動性受容体ムスカリン1およびCYP1A2遺伝子変異体の寄与

背景：クロザピンは、統合失調症の作業記憶を高める上で異種の効果があります。これは、これがムスカリンM1受容体でのクロザピンとその代謝物であるN-デスメチルクロザピンの反対効果によるものであり、低クロザピン/N-デスメチルクロザピン比がクロザピンまたはN-デスメチルクロザピンレベルよりも優れた作業記憶に関連していることを実証したという仮説を立てていました。一人で。 目的：この研究では、上記の仮説を拡張して、M1受容体をコードするコリン作動性受容体ムスカリン1遺伝子の遺伝的変異がクロザピン/n-デスメチルクロザピンと作業記憶の関係に影響を与えるかどうかを調査しました。さらに、CYP1A2遺伝子変異体がクロザピン/n-デスメチルクロザピンの比に影響するかどうか、これにより作業記憶性能を調べました。 方法：ハプロタイプT-AがハプロタイプC-Gよりも低い転写活性に関連するハプロタイプT-Aを使用して、コリン作動性受容体ムスカリン1で、2つの機能的に重要な単一ヌクレオチド多型、RS1942499およびRS2075748を評価しました。さらに、CYP1A2 *1Fを調べ、 *1F/ *1Fが喫煙の存在下で高い誘導性を付与しました。 結果：クロザピン単剤療法上の統合失調症患者30人のサンプルでは、​​クロザピン/n-デスメチルクロザピンは、コリン作動性受容体ムスカリン性1遺伝子のハプロタイプT-Aの非キャリアでのみ作業記憶と相関していた。CYP1A2遺伝子型と喫煙状態の相互作用はクロザピン濃度に大きく影響しましたが、CYP1A2遺伝子型と喫煙状態の有意な影響は、作業記憶に対するクロザピン/N-デスメチルクロザピンの関係における有意な影響はありませんでした。 結論：クロザピン/n-デスメチルクロザピンと作業記憶との関係は、M1受容体の潜在的に高い転写（すなわち、コリン作動性受容体ムスカリック1のハプロタイプT-Aの非キャリア）がある患者に固有であるという発見は、この関係の根底にあるコリネルギー性メカニズムをサポートします。

BACKGROUND: Clozapine has heterogenous efficacy in enhancing working memory in schizophrenia. We have previously hypothesized that this is due to opposing effects of clozapine and its metabolite, N-desmethylclozapine, at the muscarinic M1 receptor and demonstrated that a lower clozapine/N-desmethylclozapine ratio is associated with better working memory than clozapine or N-desmethylclozapine levels alone. AIMS: In this study, we expanded the above hypothesis to explore whether genetic variation in the cholinergic receptor muscarinic 1 gene, encoding the M1 receptor, affects the relationship between clozapine/N-desmethylclozapine and working memory. Further, we explored whether CYP1A2 gene variants affect the ratio of clozapine/N-desmethylclozapine and by this, working memory performance. METHODS: We evaluated two functionally significant single nucleotide polymorphisms, rs1942499 and rs2075748, in cholinergic receptor muscarinic 1, with the haplotype T-A associated with lower transcriptional activity than the haplotype C-G. Further, we examined CYP1A2 *1F, with *1F/*1F conferring high inducibility in the presence of smoking. RESULTS: In a sample of 30 patients with schizophrenia on clozapine monotherapy, clozapine/N-desmethylclozapine was correlated with working memory only in non-carriers of the haplotype T-A of the cholinergic receptor muscarinic 1 gene. Interaction of CYP1A2 genotype and smoking status significantly affected clozapine concentrations, but there were no significant effects of CYP1A2 genotype and smoking status on the relationship between clozapine/N-desmethylclozapine on working memory. CONCLUSIONS: Our finding that the relationship between clozapine/N-desmethylclozapine and working memory is specific to patients with potentially higher transcription of M1 receptor (i.e. non-carriers of the haplotype T-A of cholinergic receptor muscarinic 1) supports a cholinergic mechanism underlying this relationship.