CRIG+マクロファージは、腸内微生物DNAを含む細胞外小胞誘発組織炎症とインスリン抵抗性を防ぐ

背景と目的：肝臓Crig+（免疫グロブリンスーパーファミリーの補体受容体）マクロファージは、循環から細菌とその製品をろ過する上で重要な役割を果たします。障害障害障害からの微生物叢由来製品の転座は、肥満関連組織炎症とインスリン抵抗性の発生に寄与します。ただし、肥満の文脈における血流から微生物叢由来の生成物をクリアする際のCRIG+マクロファージの重要な役割はほとんど不明です。 方法：CRIG - / - 、C3 - / - 、CGAS - / - 、およびそれらの野生型の同腹仔マウスで研究を行いました。CRIG+マクロファージの集団と細菌DNAの存在量は、フローサイトメトリックまたは免疫組織化学分析のいずれかによって、マウスとヒトの両方の肝臓で調べられました。腸内微生物DNAを含む細胞外小胞（MEV）をCrig - / - 、C3 - / - 、または野生型マウスに採用し、これらのマウスで組織の炎症とインスリン感受性を測定しました。腸MEVを使用した共培養の後、細胞インスリン反応とCGA/刺し傷を介した炎症反応を評価しました。 結果：腸MEVは肥満で代謝組織に到達することができます。肝臓のCRIG+マクロファージは、C3依存性オプソン化メカニズムを介して血流からMEVを効率的にクリアしますが、肥満はCRIG+マクロファージ集団の著しい減少を引き出します。CRIG+細胞の枯渇は、MEVが遠い代謝組織への拡散をもたらし、その後組織の炎症と代謝障害を悪化させます。さらに、肥満MEVのin vitro処理は、インスリン標的細胞の炎症とインスリン抵抗性を直接引き起こします。微生物DNAの枯渇は、腸EVの病原性効果を鈍らせます。さらに、微生物DNAを介した炎症反応には、CGA/刺し傷経路が重要です。 結論：CRIG+マクロファージの欠乏と微生物DNAを含む腸EVの漏れは、肥満関連組織炎症と代謝疾患の発症に寄与します。

BACKGROUND & AIMS: Liver CRIg+ (complement receptor of the immunoglobulin superfamily) macrophages play a critical role in filtering bacteria and their products from circulation. Translocation of microbiota-derived products from an impaired gut barrier contributes to the development of obesity-associated tissue inflammation and insulin resistance. However, the critical role of CRIg+ macrophages in clearing microbiota-derived products from the bloodstream in the context of obesity is largely unknown. METHODS: We performed studies with CRIg-/-, C3-/-, cGAS-/-, and their wild-type littermate mice. The CRIg+ macrophage population and bacterial DNA abundance were examined in both mouse and human liver by either flow cytometric or immunohistochemistry analysis. Gut microbial DNA-containing extracellular vesicles (mEVs) were adoptively transferred into CRIg-/-, C3-/-, or wild-type mice, and tissue inflammation and insulin sensitivity were measured in these mice. After coculture with gut mEVs, cellular insulin responses and cGAS/STING-mediated inflammatory responses were evaluated. RESULTS: Gut mEVs can reach metabolic tissues in obesity. Liver CRIg+ macrophages efficiently clear mEVs from the bloodstream through a C3-dependent opsonization mechanism, whereas obesity elicits a marked reduction in the CRIg+ macrophage population. Depletion of CRIg+ cells results in the spread of mEVs into distant metabolic tissues, subsequently exacerbating tissue inflammation and metabolic disorders. Additionally, in vitro treatment of obese mEVs directly triggers inflammation and insulin resistance of insulin target cells. Depletion of microbial DNA blunts the pathogenic effects of intestinal EVs. Furthermore, the cGAS/STING pathway is crucial for microbial DNA-mediated inflammatory responses. CONCLUSIONS: Deficiency of CRIg+ macrophages and leakage of intestinal EVs containing microbial DNA contribute to the development of obesity-associated tissue inflammation and metabolic diseases.