心臓線維症におけるSMADシグナル伝達カスケードの役割

ほとんどの心筋病理学的状態は、心臓線維症、細胞外マトリックス（ECM）タンパク質の沈着による心臓間質の拡大に関連しています。交換線維症は心筋梗塞後に補用的な役割を果たしますが、心不全患者の心室機能障害、神経過失、および副予後に関連する、過剰、抑制されていない、または調節不全の心筋沈着が関連しています。形質転換成長因子（TGF）-βスーパーファミリーのメンバーは、心臓修復、リモデリング、および線維症の重要な調節因子です。TGF-βは、損傷した組織で放出および活性化され、受容体に結合し、受容体活性化SMAD（R-SMAD）の細胞内エフェクターのファミリーを含むカスケードの活性化を通じて部分的にシグナルを伝達します。このレビュー原稿は、心臓線維症におけるSMADシグナル伝達カスケードの役割に関する知識をまとめたものです。ファミリーの最も特徴的なメンバーであるSMAD3は、筋線維芽細胞の表現型の活性化、ECM合成の刺激、インテグリン発現、プロテアーゼおよび抗プロテアーゼの分泌において重要な役割を果たします。in vivoでは、線維芽細胞SMAD3シグナル伝達は瘢痕の組織に非常に関与しており、マトリックスを摂取するアクションを発揮します。SMAD2はin vitroで線維芽細胞機能も調節しますが、心臓線維症のげっ歯類モデルにおけるin vivoの役割はより限られているようです。心臓線維症におけるSMAD1/5/8カスケードの潜在的な関与に関する非常に限られた情報が利用可能です。心臓線維症におけるSMADの細胞作用の解剖、および過活動または調節不全のSMAD依存性線維形成反応を伴う患者サブセットの同定は、線維症に関連する心不全患者の治療戦略を成功させるために重要です。

Most myocardial pathologic conditions are associated with cardiac fibrosis, the expansion of the cardiac interstitium through deposition of extracellular matrix (ECM) proteins. Although replacement fibrosis plays a reparative role after myocardial infarction, excessive, unrestrained or dysregulated myocardial ECM deposition is associated with ventricular dysfunction, dysrhythmias and adverse prognosis in patients with heart failure. The members of the Transforming Growth Factor (TGF)-β superfamily are critical regulators of cardiac repair, remodeling and fibrosis. TGF-βs are released and activated in injured tissues, bind to their receptors and transduce signals in part through activation of cascades involving a family of intracellular effectors the receptor-activated Smads (R-Smads). This review manuscript summarizes our knowledge on the role of Smad signaling cascades in cardiac fibrosis. Smad3, the best-characterized member of the family plays a critical role in activation of a myofibroblast phenotype, stimulation of ECM synthesis, integrin expression and secretion of proteases and anti-proteases. In vivo, fibroblast Smad3 signaling is critically involved in scar organization and exerts matrix-preserving actions. Although Smad2 also regulates fibroblast function in vitro, its in vivo role in rodent models of cardiac fibrosis seems more limited. Very limited information is available on the potential involvement of the Smad1/5/8 cascade in cardiac fibrosis. Dissection of the cellular actions of Smads in cardiac fibrosis, and identification of patient subsets with overactive or dysregulated myocardial Smad-dependent fibrogenic responses are critical for design of successful therapeutic strategies in patients with fibrosis-associated heart failure.