二連合ALPL変異からの低リン性症に関連する主要な歯列の歯の欠陥

ALPLは、骨、歯、肝臓、腎臓で発現する酵素である組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNAP）をコードします。ALPL機能喪失変異は、骨格および歯科用石灰化の欠陥を引き起こす先天的な代謝の誤りである低リンファタジア（HPP）を引き起こします。症例報告は、広く変化する歯科表現型を説明しているため、HPPが3つのユニークな歯科用石灰化組織、エナメル、象牙質、およびセメントムにどのように影響するかは不明です。HPPはすべての歯科用鉱化組織に影響を及ぼし、HPPの被験者の歯科組織の定量的測定を確立することを目的としたと仮定しました。女性の発端者は、アルカリホスファターゼ活性の低下（ALP）、軽度のラキチン骨格効果、および早期の原発性歯の喪失に基づいて、小児期にHPPと診断されました。その後、診断は化合物ヘテロ接合ALPL変異の存在によって遺伝的に確認されました（エクソン5：C.346G> A、P.A116T;エクソン10：C.1077C> G、P.I359M）。8回の早期剥離原発性歯の歯の欠陥は、高解像度のマイクロコンピューティング断層撮影（MICRO-CT）と組織学によって分析されました。HPPのALPL - / - マウスモデルとの類似性は、マウスのマウス肺胞組織の追加分析によって特定されました。発端者からの一次歯は、健康なコントロール歯と比較して、かなりの残りの根構造を示しました。エナメル質と象牙質の密度は、HPPとコントロール歯で悪影響を受けませんでした。しかし、離散象牙質領域の分析により、HPPとコントロール歯の外側マントル象牙質の密度が約10％減少したことが明らかになりました。4つの切歯と臼歯には、微小CTおよび組織学による無細胞セメントムがありませんでしたが、驚くべきことに、3つのうちの2つのうち2つは、明らかに正常な細胞内セメント質を示しました。発端者の歯の象牙質所見に基づいて、HPPのマウスモデルで肺葉組織を調べ、切歯マントル象牙質における鉱化の遅延開始が、Circumpulpal象牙質鉱化作用のより広い欠如と関連していることを明らかにしました。この研究では、歯科組織に対するHPPの効果を測定するための定量的アプローチについて説明しています。このアプローチは、HPPで以前に認識されていなかった新しいマントル象牙質の欠陥と、同じHPP被験者の歯内の驚くべきさまざまなセメント質表現型を明らかにしました。

ALPL encodes tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP), an enzyme expressed in bone, teeth, liver, and kidney. ALPL loss-of-function mutations cause hypophosphatasia (HPP), an inborn error-of-metabolism that produces skeletal and dental mineralization defects. Case reports describe widely varying dental phenotypes, making it unclear how HPP comparatively affects the three unique dental mineralized tissues: enamel, dentin, and cementum. We hypothesized that HPP affected all dental mineralized tissues and aimed to establish quantitative measurements of dental tissues in a subject with HPP. The female proband was diagnosed with HPP during childhood based on reduced alkaline phosphatase activity (ALP), mild rachitic skeletal effects, and premature primary tooth loss. The diagnosis was subsequently confirmed genetically by the presence of compound heterozygous ALPL mutations (exon 5: c.346G>A, p.A116T; exon 10: c.1077C>G, p.I359M). Dental defects in 8 prematurely exfoliated primary teeth were analyzed by high resolution micro-computed tomography (micro-CT) and histology. Similarities to the Alpl-/- mouse model of HPP were identified by additional analyses of murine dentoalveolar tissues. Primary teeth from the proband exhibited substantial remaining root structure compared to healthy control teeth. Enamel and dentin densities were not adversely affected in HPP vs. control teeth. However, analysis of discrete dentin regions revealed an approximate 10% reduction in the density of outer mantle dentin of HPP vs. control teeth. All 4 incisors and the molar lacked acellular cementum by micro-CT and histology, but surprisingly, 2 of 3 prematurely exfoliated canines exhibited apparently normal acellular cementum. Based on dentin findings in the proband's teeth, we examined dentoalveolar tissues in a mouse model of HPP, revealing that the delayed initiation of mineralization in the incisor mantle dentin was associated with a broader lack of circumpulpal dentin mineralization. This study describes a quantitative approach to measure effects of HPP on dental tissues. This approach has uncovered a previously unrecognized novel mantle dentin defect in HPP, as well as a surprising and variable cementum phenotype within the teeth from the same HPP subject.