インフラマソームからパーキンソン病まで：NLRP3インフラマソームは、パーキンソン病におけるエキソソーム分泌とエキソソームアルファシヌクレイン伝播を促進しますか？

パーキンソン病（PD）のようなシヌクレイノパシーの極めて重要な神経病理学的症状は、α-シヌクレインの凝集です。α-シヌクレインの最近の細胞間透過モデルでは、α-シヌクレイン伝播が中枢神経系のプリオンタンパク質に似ていることが実証されました。さらに、生体分子キャリアとしてのエキソソームは、α-シヌクレインをニューロンからニューロンに伝達することが示されています。しかし、エキソソームα-シヌクレイン伝播の根底にあるメカニズムはよく理解されていません。3つのタンパク質（NLRP3）インフラマソームの活性化を含むNLRファミリーピリンドメイン、および炎症誘発性サイトカインのその後の放出は、神経炎症とPD進行に関与する2つの重要な病理学的イベントです。研究により、NLRP3インフラマソームは、細胞外小胞の分泌を促進し、凝集したα-シヌクレインのようなタンパク質のエキソソーム伝達を促進する可能性があることが明らかになりました。ただし、これらの病原性メカニズムを評価した報告はわずかです。ここでは、ミクログリア細胞による微小層生成におけるNLRP3インフラマソームの関与に関する現在の証拠と、ニューロンからニューロンへのα-シヌクレイン伝達に関連するエキソソームの産生、脱落、および含有量に関するさまざまなメカニズムを初めて評価します。さらに、PdにおけるミクログリアのNLRP3インフラマソーム依存性エキソソーム分泌とエキソソームα-シヌクレイン伝達のモデルを提案します。この知識は、医薬品開発のための新しい潜在的ターゲットの特定につながり、PDのさらなる研究を刺激する可能性があります。

A pivotal neuropathological manifestation of synucleinopathies, like Parkinson's disease (PD), is the aggregation of α-synuclein. In a recent cell-to-cell transmission model of α-synuclein, α-synuclein propagation was demonstrated to resemble that of prion proteins in the central nervous system. Furthermore, exosomes, as biomolecule carriers, have been shown to transmit α-synuclein from neuron to neuron. However, the mechanisms underlying exosomal α-synuclein transmission have not been well understood. The NLR family pyrin domain containing 3 protein (NLRP3) inflammasome activation in microglia, and the subsequent release of proinflammatory cytokines, are two crucial pathological events involved in neuroinflammation and PD progression. Research has revealed that the NLRP3 inflammasome may facilitate the secretion of extracellular vesicles, as well as exosomal transmission of proteins like aggregated α-synuclein. However, only a few reports have evaluated these pathogenic mechanisms. Herein we evaluate for the first time the current evidence for the involvement of the NLRP3 inflammasome in microvesicle generation by microglial cells, and the various mechanisms regarding the production, shedding, and content of exosomes in relation to α-synuclein transmission from neuron to neuron. Furthermore, we propose a model of microglial NLRP3 inflammasome-dependent exosome secretion and exosomal α-synuclein transmission in PD. This knowledge may lead to the identification of novel potential targets for drug development and stimulate further research in PD.