P53/P73 -P21CIP1腫瘍抑制軸は、ヒトがん細胞のCDK1を抑制することにより、染色体不安定性を守ります

全染色体不安定性（W-CIN）はヒトがんの特徴であり、異数性の進化に貢献しています。W-CINは、ヒト癌細胞の主要な形態の有糸分裂誤差として、段階中に遅れている染色体の生成につながる有糸分裂中の異常に増加した微小管とエンドアセンブリ速度によって誘導される可能性があります。ここでは、腫瘍抑制遺伝子TP53およびTP73の喪失が、有糸分裂微小管アセンブリ速度、遅れ染色体、およびW-CINの増加を引き起こす可能性があることを示しています。CDK阻害剤P21CIP1のエンコードは、p53/p73の重要な標的遺伝子を表しています。P21CIP1の喪失は、それ以外の場合は染色体安定癌細胞にW-CINを引き起こすCDK1活性を解き放ちます。その結果、CDK1の誘導は、異常な微小管アセンブリ速度とW-CINを誘導するのに十分です。逆に、染色体に不安定な癌細胞におけるCDK1活性の部分的阻害は、異常な微小管の挙動を修正し、W-CINを抑制します。したがって、我々の研究は、異常にCDK1活性の増加を防ぐことにより、ヒトがんのW -CIN、染色体の誤分裂、異数性に対する喪失、染色体の誤症に対する保護に関連しているP53/P73 -P21CIP1腫瘍抑制軸があることを示しています。

Whole chromosome instability (W-CIN) is a hallmark of human cancer and contributes to the evolvement of aneuploidy. W-CIN can be induced by abnormally increased microtubule plus end assembly rates during mitosis leading to the generation of lagging chromosomes during anaphase as a major form of mitotic errors in human cancer cells. Here, we show that loss of the tumor suppressor genes TP53 and TP73 can trigger increased mitotic microtubule assembly rates, lagging chromosomes, and W-CIN. CDKN1A, encoding for the CDK inhibitor p21CIP1, represents a critical target gene of p53/p73. Loss of p21CIP1 unleashes CDK1 activity which causes W-CIN in otherwise chromosomally stable cancer cells. Consequently, induction of CDK1 is sufficient to induce abnormal microtubule assembly rates and W-CIN. Vice versa, partial inhibition of CDK1 activity in chromosomally unstable cancer cells corrects abnormal microtubule behavior and suppresses W-CIN. Thus, our study shows that the p53/p73 - p21CIP1 tumor suppressor axis, whose loss is associated with W-CIN in human cancer, safeguards against chromosome missegregation and aneuploidy by preventing abnormally increased CDK1 activity.