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背景と目的：腫瘍微小環境の重要な成分、腫瘍の成長を促進または抑制する腫瘍微小環境の主要成分、がん関連線維芽細胞（CAF）。これらの機能的に不均一な細胞の不完全な理解により、治療的にCAFを標的とする試みが妨げられています。腸上皮ニッチの主要な成長因子である骨形成タンパク質（BMP）も、結腸直腸癌（CRC）進行において重要な役割を果たします。ただし、間質BMPバランスを調節する重要なタンパク質と、CRCを管理するためのBMPシグナル伝達の潜在的な応用は、ほとんど未調査のままです。 方法：ヒトCRC RNA発現データを使用して、BMPシグナル伝達に関与するCAF固有の要因を特定し、その後、その場のハイブリダイゼーションによりCRC間質におけるそれらの発現を検証および特徴づけました。CRC腫瘍とCRC肝転移のマウスモデルを使用して、BMPシグナル伝達を修正し、CRCを治療するアプローチをテストしました。 結果：GREM1とISLRをBMPシグナル伝達に関与するCAF固有の遺伝子として特定しました。機能的には、GREM1とISLRは、それぞれBMPシグナル伝達を阻害および促進するように作用しました。GREM1とISLRは、明確な線維芽細胞亜集団を顕著にし、成長因子βとFOXL1を形質転換することにより差別的に調節され、線維芽細胞の生物学的二分法を説明する根本的なメカニズムを提供しました。CRCの患者では、GREM1が高く、ISLR発現レベルがそれぞれ貧弱で有利な生存率と関連していました。GREM1に中和抗体または線維芽細胞ISLRの過剰発現は、CRC腫瘍の成長を減少させ、LGR5+腸幹細胞分化を促進しました。最後に、アデノ関連ウイルス8（AAV8）を介したISLRの肝細胞への送達により、BMPシグナル伝達が増加し、肝転移のマウスモデルの生存率が向上しました。 結論：間質BMPシグナル伝達は、CRCの進行と生存を予測および修正し、肝臓への新規AAV指向遺伝子送達によって治療的に標的となる可能性があります。
背景と目的：腫瘍微小環境の重要な成分、腫瘍の成長を促進または抑制する腫瘍微小環境の主要成分、がん関連線維芽細胞（CAF）。これらの機能的に不均一な細胞の不完全な理解により、治療的にCAFを標的とする試みが妨げられています。腸上皮ニッチの主要な成長因子である骨形成タンパク質（BMP）も、結腸直腸癌（CRC）進行において重要な役割を果たします。ただし、間質BMPバランスを調節する重要なタンパク質と、CRCを管理するためのBMPシグナル伝達の潜在的な応用は、ほとんど未調査のままです。 方法：ヒトCRC RNA発現データを使用して、BMPシグナル伝達に関与するCAF固有の要因を特定し、その後、その場のハイブリダイゼーションによりCRC間質におけるそれらの発現を検証および特徴づけました。CRC腫瘍とCRC肝転移のマウスモデルを使用して、BMPシグナル伝達を修正し、CRCを治療するアプローチをテストしました。 結果：GREM1とISLRをBMPシグナル伝達に関与するCAF固有の遺伝子として特定しました。機能的には、GREM1とISLRは、それぞれBMPシグナル伝達を阻害および促進するように作用しました。GREM1とISLRは、明確な線維芽細胞亜集団を顕著にし、成長因子βとFOXL1を形質転換することにより差別的に調節され、線維芽細胞の生物学的二分法を説明する根本的なメカニズムを提供しました。CRCの患者では、GREM1が高く、ISLR発現レベルがそれぞれ貧弱で有利な生存率と関連していました。GREM1に中和抗体または線維芽細胞ISLRの過剰発現は、CRC腫瘍の成長を減少させ、LGR5+腸幹細胞分化を促進しました。最後に、アデノ関連ウイルス8（AAV8）を介したISLRの肝細胞への送達により、BMPシグナル伝達が増加し、肝転移のマウスモデルの生存率が向上しました。 結論：間質BMPシグナル伝達は、CRCの進行と生存を予測および修正し、肝臓への新規AAV指向遺伝子送達によって治療的に標的となる可能性があります。
BACKGROUND & AIMS: Cancer-associated fibroblasts (CAFs), key constituents of the tumor microenvironment, either promote or restrain tumor growth. Attempts to therapeutically target CAFs have been hampered by our incomplete understanding of these functionally heterogeneous cells. Key growth factors in the intestinal epithelial niche, bone morphogenetic proteins (BMPs), also play a critical role in colorectal cancer (CRC) progression. However, the crucial proteins regulating stromal BMP balance and the potential application of BMP signaling to manage CRC remain largely unexplored. METHODS: Using human CRC RNA expression data, we identified CAF-specific factors involved in BMP signaling, then verified and characterized their expression in the CRC stroma by in situ hybridization. CRC tumoroids and a mouse model of CRC hepatic metastasis were used to test approaches to modify BMP signaling and treat CRC. RESULTS: We identified Grem1 and Islr as CAF-specific genes involved in BMP signaling. Functionally, GREM1 and ISLR acted to inhibit and promote BMP signaling, respectively. Grem1 and Islr marked distinct fibroblast subpopulations and were differentially regulated by transforming growth factor β and FOXL1, providing an underlying mechanism to explain fibroblast biological dichotomy. In patients with CRC, high GREM1 and ISLR expression levels were associated with poor and favorable survival, respectively. A GREM1-neutralizing antibody or fibroblast Islr overexpression reduced CRC tumoroid growth and promoted Lgr5+ intestinal stem cell differentiation. Finally, adeno-associated virus 8 (AAV8)-mediated delivery of Islr to hepatocytes increased BMP signaling and improved survival in our mouse model of hepatic metastasis. CONCLUSIONS: Stromal BMP signaling predicts and modifies CRC progression and survival, and it can be therapeutically targeted by novel AAV-directed gene delivery to the liver.
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