転移性黒色腫における選択的経口MEK1/2阻害剤ピマセルチブ：第I相、用量拡張試験における抗腫瘍活性

背景：ピマサルチブは、選択的で強力なマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）1/2阻害剤です。 目的：この研究の目的は、ピマサルチブの最初の人間の研究からの局所的に進行/転移性黒色腫の患者のコホートにおける薬理学的に活性な用量でのピマサルチブの有効性、安全性、および薬力学を説明することでした。 方法：これは、フェーズI、オープンラベル、2部構成の用量エスカレーション研究でした。パート1は固形腫瘍の患者で行われ、最大耐量を特定し、パート2は進行/転移性黒色腫の患者に限定されていました。エンドポイントには、安全性、薬力学、抗腫瘍活性が含まれます。研究の両方の部分からのみ黒色腫患者のデータを提示します。 結果：合計で、黒色腫の93人の患者がピマサルチブを投与され、そのうち89人は研究の2つの部分で4つの用量レジメンで薬理学的に活性な用量（28〜255 mg/日）を受けました。客観的な応答率は12.4％（11/89）でした：完全な応答（n = 1）および部分的な応答（pr; n = 10）。6人の患者が24週間以上反応しました。11人の応答者のうち9人には、B-RAFプロトオンコゲン、セリン/スレオニンキナーゼ（BRAF; n = 6）および/またはNRASプロトオンコゲン、GTPase（NRAS; n = 3）変異を伴う腫瘍がありました。46人の患者は安定した疾患（SD）でした。眼球黒色腫の患者（n = 13）では、全体的な全体的な反応が最高でした（n = 1）、SD（n = 11）、および疾患の進行（n = 1）でした。リン酸化されたリン酸化細胞外シグナル調節キナーゼ（PERK）レベルは、治療から2時間以内に大幅に減少し、阻害は連続2倍の投与で維持されました。治療関連の再発性、グレード3以上の有害事象は、下痢、皮膚および眼のイベントを含む8人の患者で報告されました。 結論：このフェーズI研究の結果は、末梢血単核細胞におけるPERK阻害に関連する臨床的に関連する用量で、ピマサルチブが局所的に進行/転移性黒色腫、特にBRAFおよびNRAS変異腫瘍の患者に臨床活性があることを示しています。 試験登録：ClinicalTrials.gov、NCT00982865。

BACKGROUND: Pimasertib is a selective, potent mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) 1/2 inhibitor. OBJECTIVES: The aim of this study was to describe the efficacy, safety, and pharmacodynamics of pimasertib at pharmacologically active doses in a cohort of patients with locally advanced/metastatic melanoma from a first-in-human study of pimasertib. METHODS: This was a phase I, open-label, two-part, dose-escalation study. Part 1 was conducted in patients with solid tumors and identified the maximum tolerated dose, while Part 2 was restricted to patients with advanced/metastatic melanoma. Endpoints included safety, pharmacodynamics, and antitumor activity. We present data for patients with melanoma only from both parts of the study. RESULTS: In total, 93 patients with melanoma received pimasertib, 89 of whom received pharmacologically active doses (28-255 mg/day) across four dose regimens in the two parts of the study. The objective response rate was 12.4% (11/89): complete response (n = 1) and partial response (PR; n = 10). Six patients responded for > 24 weeks. Nine of the 11 responders had tumors with B-Raf Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase (BRAF; n = 6) and/or NRAS Proto-Oncogene, GTPase (NRAS; n = 3) mutations. Forty-six patients had stable disease (SD). In patients with ocular melanoma (n = 13), best overall response was PR (n = 1), SD (n = 11), and disease progression (n = 1). Phosphorylated extracellular signal-regulated kinase (pERK) levels were substantially reduced within 2 h of treatment and inhibition was sustained with continuous twice-daily dosing. Treatment-related, recurrent, grade 3 or higher adverse events were reported in eight patients, including diarrhea, and skin and ocular events. CONCLUSION: Results from this phase I study indicate that pimasertib has clinical activity in patients with locally advanced/metastatic melanoma, particularly BRAF- and NRAS-mutated tumors, at clinically relevant doses associated with pERK inhibition in peripheral blood mononuclear cells. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT00982865.