ポリジェニックリスクスコアの推定における遺伝子型の代入と変動性

背景：多遺伝子リスクスコア（PRS）は、疾患または特性に対する個人の遺伝的リスクの要約です。これらのスコアは、研究および商業環境で生成され、ヘルスケアの決定を導くためにどのように使用されるかを研究しています。PRSは、遺伝的知識ベースが改善するにつれて更新する必要があります。ただし、その世代や更新に関するガイドラインは存在しません。 方法：ここで、PRS計算で導入された変動性を、それらの生成ジェノタイプの代入で使用する共通の計算プロセスによって特徴付けられます。WGSベースのゴールドスタンダードと比較して、3つの異なるプリフェージングツール（ビーグル、イーグル、シェイプSt）と2つの異なる代入ツール（ビーグル、ミニマチ4）を使用して、遺伝子型代入を実行するときにPRSの変動性を評価しました。さまざまな疾患アーキテクチャとPRS生成アプローチにまたがる14の異なるPRSが評価されました。 結果：遺伝子型の代入は、基礎となる遺伝モデルに変化することなく、個々のレベルで計算されたPRSに変動を導入できることがわかります。遺伝子型の代入によって導入される変動の程度は、アルゴリズム間で異なります。そこでは、確率的要素を備えたフェージー前のアルゴリズムが最大のスコアの変動性をもたらします。ほとんどの場合、帰属によるPRSの変動性はマイナーであり（5パーセンタイルのランク変更<）、スコアの解釈に影響しません。PRSパーセンタイルの変動は、PRS分布のより有益な尾部でも減少します。ただし、まれに、個々のレベルでのPRSの不安定性は、全ゲノム配列ベースのゴールドスタンダードスコアとは大きく異なる特異なPRS計算をもたらす可能性があります。 結論：私たちの研究は、結果の復帰を含む個人レベルの遺伝分析に人口遺伝学ツールを適用する際のいくつかの課題を強調しています。まれな個人レベルの変動イベントは、人口レベルでの高度な総合スコアの再現性によってマスクされています。更新中のPRSの結果の変動を回避するために、決定論的な帰属プロセスまたは確率論的補完プロセスの複数の反復の平均を使用してPRS結果を生成および提供することを提案します。

BACKGROUND: Polygenic risk scores (PRSs) are a summarization of an individual's genetic risk for a disease or trait. These scores are being generated in research and commercial settings to study how they may be used to guide healthcare decisions. PRSs should be updated as genetic knowledgebases improve; however, no guidelines exist for their generation or updating. METHODS: Here, we characterize the variability introduced in PRS calculation by a common computational process used in their generation-genotype imputation. We evaluated PRS variability when performing genotype imputation using 3 different pre-phasing tools (Beagle, Eagle, SHAPEIT) and 2 different imputation tools (Beagle, Minimac4), relative to a WGS-based gold standard. Fourteen different PRSs spanning different disease architectures and PRS generation approaches were evaluated. RESULTS: We find that genotype imputation can introduce variability in calculated PRSs at the individual level without any change to the underlying genetic model. The degree of variability introduced by genotype imputation differs across algorithms, where pre-phasing algorithms with stochastic elements introduce the greatest degree of score variability. In most cases, PRS variability due to imputation is minor (< 5 percentile rank change) and does not influence the interpretation of the score. PRS percentile fluctuations are also reduced in the more informative tails of the PRS distribution. However, in rare instances, PRS instability at the individual level can result in singular PRS calculations that differ substantially from a whole genome sequence-based gold standard score. CONCLUSIONS: Our study highlights some challenges in applying population genetics tools to individual-level genetic analysis including return of results. Rare individual-level variability events are masked by a high degree of overall score reproducibility at the population level. In order to avoid PRS result fluctuations during updates, we suggest that deterministic imputation processes or the average of multiple iterations of stochastic imputation processes be used to generate and deliver PRS results.