健康と代謝疾患におけるGDF15-GFRAL経路：友人または敵？

GDF15は、TGF-βスーパーファミリー内のグリア細胞株由来の神経栄養因子ファミリーの細胞活性化およびストレス応答サイトカインです。それは、GFRALと呼ばれるGFRαファミリーの最近特定された孤児のメンバーを介して作用し、RET Coreceptorを介してシグナルを介して作用します。細胞ストレスと疾患は、GDF15血清レベルの上昇につながり、主に後脳の領域での作用によって、食欲不振、減量、および代謝の変化を引き起こします。これらの変化は恒常性を回復し、肥満の場合、肥満の減少を引き起こします。進行がんなどの一部の疾患では、血清GDF15レベルが10〜100倍も上昇する可能性があり、食欲不振症症候群につながることがありますが、これはしばしば致命的です。このレビューでは、GDF15が食欲と代謝をどのように調節するか、肥満に対する耐性においてそれが果たす役割、およびこれが糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患、拒食症カフェキシ症症候群などの疾患にどのように影響するかについて説明します。また、GDF15-GFRAL経路を標的とする潜在的な治療用途についても説明し、最後にその生物学的役割のための潜在的な統一仮説を示唆しています。

GDF15 is a cell activation and stress response cytokine of the glial cell line-derived neurotrophic factor family within the TGF-β superfamily. It acts through a recently identified orphan member of the GFRα family called GFRAL and signals through the Ret coreceptor. Cell stress and disease lead to elevated GDF15 serum levels, causing anorexia, weight loss, and alterations to metabolism, largely by actions on regions of the hindbrain. These changes restore homeostasis and, in the case of obesity, cause a reduction in adiposity. In some diseases, such as advanced cancer, serum GDF15 levels can rise by as much as 10-100-fold, leading to an anorexia-cachexia syndrome, which is often fatal. This review discusses how GDF15 regulates appetite and metabolism, the role it plays in resistance to obesity, and how this impacts diseases such as diabetes, nonalcoholic fatty liver disease, and anorexia-cachexia syndrome. It also discusses potential therapeutic applications of targeting the GDF15-GFRAL pathway and lastly suggests some potential unifying hypotheses for its biological role.