フルオロピリミジン化学療法：スイスの薬理ゲノミクスと個別化療法のDPYD遺伝子型視点と治療薬モニタリングの推奨

フルオロピリミジン（FPS）、主に5-フルオロウラシル（5-FU）とその経口プロドラッグカペシタビン（CAP）は、多くの異なる固形腫瘍の治療の骨格のままです。臨床ルーチンでの幅広い使用にもかかわらず、患者の40％が重度であり、まれなケースでは（0.2＆ndash; 0.5％）致死性のFP関連毒性が初期化学療法サイクルでさえ経験しています。今日、5-FU異化酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPYDによってコードされるDPD）をコードする遺伝子の遺伝的変異体が、重度のFP関連毒性を予測し、DPYD遺伝子型誘導型誘導型誘導型の国際臨床診療の推奨を予測するという証拠がたくさんあります。FP投与および治療薬監視（TDM）が利用可能です。この強力な証拠とDPYDジェノタイピングが他の国で標準的な慣行になっているにもかかわらず、スイスではこれまで広く採用されていません。ここでは、遺伝子型誘導FP投与とTDMに関する現在のガイドラインについて説明し、FP化学療法のさらなる個別化のための臨床的取り込みを促進するために、スイスの状況に合わせて調整された推奨事項を提案します。4つのDPYDバリアント（C.1905+1G> A（RS3918290）、c.1679T> G（RS55886062）、c.2846a> T（RS67376798）、およびC.1129-5923C> G（RS75017182、C。1236g> a/hapb3））FPベースの化学療法の兆候がある患者で、コストはスイスの強制健康保険を通じて払い戻されました。これらのバリアントのキャリア（スイス人口の6.5％）は、標準のFP用量で治療すると、重度の早期発症毒性を発症する40＆ndash; 50％のリスクがあります。したがって、これらの患者では、本明細書で提供される用量調整スキームに基づいて、開始用量の減少を使用することをお勧めします。さらに、TDMベースの用量エスカレーションを可能にするために、DPYDリスク遺伝子型の患者に注入5-FUを使用することをお勧めします。輸液5-FUレジメンの使用がキャップのゆっくりとした滴定が不可能でない場合にのみ、推奨される用量の削減と毒性の監視に基づいてさらに投与することを検討します。5-FU治療におけるTDMが治療＆rsquo;の安全性だけでなく、その有効性も改善するだけでなく、詳細なTDMベースの投与ガイドラインも含め、5-FU TDMの前分析前の側面についても議論することがいくつかの研究が示されていることを考えると、

Fluoropyrimidines (FPs), mainly 5-fluorouracil (5-FU) and its oral prodrug capecitabine (Cap), remain the backbone of the treatment of many different solid tumors. Despite their broad use in clinical routine, 10–40% of patients experience severe, and in rare cases (0.2–0.5%) even lethal, FP-related toxicity in early chemotherapy cycles. Today, there is a plethora of evidence that genetic variants in the gene encoding for the 5-FU catabolising enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD, encoded by DPYD) are predictive of severe FP-related toxicities, and international clinical practice recommendations for DPYD genotype-guided FP dosing and therapeutic drug monitoring (TDM) are available. In spite of this strong evidence and DPYD genotyping becoming standard practice in other countries, it is has not been widely adopted in Switzerland to date. Here, we discuss current guidelines on genotype-guided FP dosing and TDM, and propose recommendations tailored to the situation in Switzerland to facilitate their clinical uptake for the further individualisation of FP chemotherapy. We recommend preemptive testing of four DPYD variants (c.1905+1G>A (rs3918290), c.1679T>G (rs55886062), c.2846A>T (rs67376798) and c.1129-5923C>G (rs75017182, c.1236G>A/HapB3)) in patients with an indication for FP-based chemotherapy, with the costs reimbursed through the compulsory health insurance in Switzerland. Carriers of these variants (6.5% in the Swiss population) have a 40–50% risk of developing severe early-onset toxicity when treated with standard FP doses. In these patients, we therefore recommend the use of a reduced starting dose, based on a dose adjustment scheme provided herein. Furthermore, we recommend the use of infusional 5-FU in patients with a DPYD risk genotype in order to enable TDM-based dose escalation. Only if the use of an infusional 5-FU regimen is not feasible should a slow titration of Cap, starting with the recommended reduced dose and basing further doses on monitoring of toxicity, be considered. Given that several studies have shown that TDM in 5-FU treatment improves not only the therapy’s safety, but potentially also its efficacy, we also include detailed TDM-based dosing guidelines and discuss the pre-analytical aspects of 5-FU TDM.