ドーパミンは、cAMP/PKA/CREB経路を介して破骨細胞の分化を抑制します

神経系が骨のリモデリングをどのように調節するかは、骨生物学の新たな研究のエキサイティングな分野です。蓄積された証拠は、ニューロンからの神経伝達物質を介した入力が破骨細胞に直接作用する可能性があることを示唆しています。ドーパミンは、視床下部代謝を介して骨代謝を調節するために視床下部ニューロンによって放出される神経伝達物質です。ドーパミンは、体全体に骨格構造に浸透する交感神経にも存在します。ドーパミンは、D2様受容体（D2R）依存的な方法を介して破骨細胞の分化を抑制することが示されていますが、細胞内二次シグナル伝達経路は解明されていません。この研究では、cAMP反応要素結合タンパク質（CREB）活性が、骨砕屑性発生中のドーパミン治療に反応することがわかりました。破骨細胞形成におけるCREBの重要な役割を考慮すると、CREBはドーパミンの破骨細胞分化の調節における重要な標的である可能性があると仮定します。D2Rは生細胞にも存在し、ドーパミンによって活性化されることを確認しました。ドーパミンのD2Rへの結合は、環型アデノシンモノリン酸（CAMP）/プロテインキナーゼA（PKA）シグナル伝達経路を阻害し、最終的に骨形成中のCREBリン酸化を減少させます。これは、CREBの下流の破骨細胞マーカーの発現の減少にも関連していました。アデニル酸シクラーゼの薬理学的活性化（cAMP生産を増加させるため）とPKAは、ドーパミンのCREB活性と破骨細胞形成に対する効果を逆転させます。したがって、D2R/CAMP/PKA/CREBを、ドーパミンの破骨細胞分化の阻害を媒介する候補経路として特定しました。これらの発見は、骨のリモデリングを調節するために神経と骨格のシステムがどのように相互作用しているかについての理解に貢献します。これにより、骨の発達、修復、老化、変性疾患における神経系の役割を解明するための将来の取り組みが可能になります。

How the nervous system regulates bone remodeling is an exciting area of emerging research in bone biology. Accumulating evidence suggest that neurotransmitter-mediated inputs from neurons may act directly on osteoclasts. Dopamine is a neurotransmitter that can be released by hypothalamic neurons to regulate bone metabolism through the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Dopamine is also present in sympathetic nerves that penetrate skeletal structures throughout the body. It has been shown that dopamine suppresses osteoclast differentiation via a D2-like receptors (D2R)-dependent manner, but the intracellular secondary signaling pathway has not been elucidated. In this study, we found that cAMP-response element binding protein (CREB) activity responds to dopamine treatment during osteoclastogenesis. Considering the critical role of CREB in osteoclastogenesis, we hypothesize that CREB may be a critical target in dopamine's regulation of osteoclast differentiation. We confirmed that D2R is also present in RAW cells and activated by dopamine. Binding of dopamine to D2R inhibits the cyclic adenosine monophosphate (cAMP)/protein kinase A (PKA) signaling pathway which ultimately decreases CREB phosphorylation during osteoclastogenesis. This was also associated with diminished expression of osteoclast markers that are downstream of CREB. Pharmacological activation of adenylate cyclase (to increase cAMP production) and PKA reverses the effect of dopamine on CREB activity and osteoclastogenesis. Therefore, we have identified D2R/cAMP/PKA/CREB as a candidate pathway that mediates dopamine's inhibition of osteoclast differentiation. These findings will contribute to our understanding of how the nervous and skeletal systems interact to regulate bone remodeling. This will enable future work toward elucidating the role of the nervous system in bone development, repair, aging, and degenerative disease.