セリン-70リン酸化Bcl-2は、ミトコンドリア酸化還元代謝を調節することにより、酸化ストレス誘発DNA損傷を防ぎます

セリン-70（S70pBCL2）でのBcl-2リン酸化は、薬物誘発性アポトーシスに対する耐性を付与します。それにもかかわらず、薬物耐性の促進におけるその特定のメカニズムは不明のままです。S70PBCL2は、酸化ストレス誘発DNAの損傷と実行を防ぐために、レドックスセンサーとモジュレーターとして作用することにより、がん細胞の生存を促進するという証拠を提示します。S70PBCL2レベルの増加は、慢性リンパ球性白血病（CLL）およびリンパ腫患者由来の原発性細胞、ならびに反応性酸素種（ROS）または化学療法薬物治療細胞株のDNA損傷と逆相関しています。バイオインフォマティック分析は、S70PBCL2がリンパ腫患者の全生存期間の中央値と関連していることを示唆しています。経験的に、酸化還元感受性S70PBCL2の持続的な発現は、ミトコンドリアROS産生を抑制することにより、酸化ストレス誘発DNA損傷と細胞死を防ぎます。細胞株とリンパ腫初代細胞を使用して、S70PBCL2がBcl-2とミトコンドリア複合体IVサブユニット-5aとの相互作用を減少させ、それによってミトコンドリアの複合体IV活性、呼吸およびROS産生を減少させることを実証します。特に、ホスファターゼ活性化因子FTY720を使用してS70PBCL2を標的とするには、CLL一次細胞の薬物誘発性DNA損傷と細胞死の強化が伴います。集合的に、セリン-70でのリン酸化が、薬物誘発性酸化ストレス媒介DNA損傷と潜在的な治療上の意味を持つ実行を防ぐためのレドックスセンサーとして機能することを実証することにより、抗アポトーシスBcl-2の新しいファセットを提供します。

Bcl-2 phosphorylation at serine-70 (S70pBcl2) confers resistance against drug-induced apoptosis. Nevertheless, its specific mechanism in driving drug-resistance remains unclear. We present evidence that S70pBcl2 promotes cancer cell survival by acting as a redox sensor and modulator to prevent oxidative stress-induced DNA damage and execution. Increased S70pBcl2 levels are inversely correlated with DNA damage in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and lymphoma patient-derived primary cells as well as in reactive oxygen species (ROS)- or chemotherapeutic drug-treated cell lines. Bioinformatic analyses suggest that S70pBcl2 is associated with lower median overall survival in lymphoma patients. Empirically, sustained expression of the redox-sensitive S70pBcl2 prevents oxidative stress-induced DNA damage and cell death by suppressing mitochondrial ROS production. Using cell lines and lymphoma primary cells, we further demonstrate that S70pBcl2 reduces the interaction of Bcl-2 with the mitochondrial complex-IV subunit-5A, thereby reducing mitochondrial complex-IV activity, respiration and ROS production. Notably, targeting S70pBcl2 with the phosphatase activator, FTY720, is accompanied by an enhanced drug-induced DNA damage and cell death in CLL primary cells. Collectively, we provide a novel facet of the anti-apoptotic Bcl-2 by demonstrating that its phosphorylation at serine-70 functions as a redox sensor to prevent drug-induced oxidative stress-mediated DNA damage and execution with potential therapeutic implications.