骨の形態形成タンパク質シグナル伝達は、樹状細胞機能を調節することにより皮膚の炎症を調節します

背景：骨の形態形成タンパク質（BMP）は、標準的なTGF-βシグナル伝達とは異なるBMP受容体（BMPR）シグナル伝達カスケードを介してシグナルを与えるTGF-βファミリーのメンバーです。BMP下流シグナル伝達は、皮膚乾癬病変の表皮角化細胞内で強く誘導され、BMP7は、乾癬関連のランゲルハン樹状細胞（DCS）の特性を獲得するよう単球細胞に指示します。調節T（Treg） - 細胞数は乾癬皮膚の炎症中に大幅に増加し、最近、乾癬皮膚の炎症を制限することが示されました。ただし、乾癬皮膚のTreg細胞の蓄積を媒介する要因は現在不明のままです。 目的：乾癬におけるTreg細胞の蓄積におけるBMPシグナル伝達の役割を調査しようとしました。 方法：次の方法が使用されました：患者と健康なコントロールの免疫組織学。ランゲルハンス細胞の存在下または非存在下でのTreg細胞生成のex vivoモデル。DCSおよびTREG細胞におけるBMPと標準的なTGF-βシグナル伝達の分析。CD11C+細胞のBMPRタイプ1Aを欠くマウスにおける乾癬皮膚炎症のモデリング。 結果：ここでは、皮膚乾癬病変におけるTreg細胞数と表皮BMP7発現との間に正の相関があることを示し、健康な皮膚のTreg細胞とは異なり、炎症関連TREG細胞の一部が構成的活性BMPシグナル伝達を示すことを示しています。さらに、BMPRシグナル伝達ライセンス炎症関連のLangerhansセル/DCがBMPRを介したCD25誘導を介してTreg細胞を促進する能力を高める能力を獲得し、この効果は皮膚炎症の減少に関連していることを発見しました。 結論：乾癬性病変は、炎症性DCSにTreg細胞刺激活性の強化を得るように指示するケラチノサイトの構成的高BMP7/BMPRシグナル伝達によってマークされています。局所的に分泌されたBMP7は、BMPシグナル伝達カスケードを介してTreg細胞生成を直接促進できます。

BACKGROUND: Bone morphogenetic proteins (BMPs) are members of the TGF-β family that signal via the BMP receptor (BMPR) signaling cascade, distinct from canonical TGF-β signaling. BMP downstream signaling is strongly induced within epidermal keratinocytes in cutaneous psoriatic lesions, and BMP7 instructs monocytic cells to acquire characteristics of psoriasis-associated Langerhans dendritic cells (DCs). Regulatory T (Treg)-cell numbers strongly increase during psoriatic skin inflammation and were recently shown to limit psoriatic skin inflammation. However, the factors mediating Treg-cell accumulation in psoriatic skin currently remain unknown. OBJECTIVE: We sought to investigate the role of BMP signaling in Treg-cell accumulation in psoriasis. METHODS: The following methods were used: immunohistology of patients and healthy controls; ex vivo models of Treg-cell generation in the presence or absence of Langerhans cells; analysis of BMP versus canonical TGF-β signaling in DCs and Treg cells; and modeling of psoriatic skin inflammation in mice lacking the BMPR type 1a in CD11c+ cells. RESULTS: We here demonstrated a positive correlation between Treg-cell numbers and epidermal BMP7 expression in cutaneous psoriatic lesions and show that unlike Treg cells from healthy skin, a portion of inflammation-associated Treg cells exhibit constitutive-active BMP signaling. We further found that BMPR signaling licenses inflammation-associated Langerhans cell/DC to gain an enhanced capacity to promote Treg cells via BMPR-mediated CD25 induction and that this effect is associated with reduced skin inflammation. CONCLUSIONS: Psoriatic lesions are marked by constitutive high BMP7/BMPR signaling in keratinocytes, which instructs inflammatory DCs to gain enhanced Treg-cell-stimulatory activity. Locally secreted BMP7 can directly promote Treg-cell generation through the BMP signaling cascade.