血管新生とPD-1/PD-L1経路のターゲティングを組み合わせて抗がんの免疫を増強する：課題と機会

プログラムされた細胞死1タンパク質（PD-1）/プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）軸を標的とする抗体を伴う癌免疫療法（CIT）は、複数の癌の標準的なケアを変化させました。しかし、耐久性のある抗腫瘍反応は少数の患者のみで観察されており、抗がん免疫を抑制するために作用する他の阻害メカニズムの存在を示しています。したがって、抗がん免疫を高め、免疫チェックポイント阻害に耐性のある患者のCITの臨床的利益を最大化するには、他の免疫抑制メカニズムをターゲットにした新しい治療戦略が必要です。前臨床および臨床研究により、PD-1/PD-L1遮断の有効性に悪影響を与える可能性のある腫瘍微小環境（TME）の異常が特定されています。血管内皮成長因子（VEGF）などの血管新生因子などの血管異常を誘導し、抗原提示と免疫エフェクター細胞を抑制するか、調節T細胞、ミエロイド由来の抑制細胞の免疫抑制活性を増強し、腫瘍溶解型の免疫抑制活性を増強することにより、TMEの免疫抑制を促進します。マクロファージ。次に、免疫抑制細胞は血管新生を促進する可能性があり、それにより抑制された抗腫瘍免疫の悪循環が生じます。TMEにおけるVEGFを介した免疫抑制とCITの有効性に対するその悪影響は、TMEを正常化するためにPD-1/PD-L1抗体と抗VEGF薬物を組み合わせる治療的根拠を提供します。さまざまな癌の抗VEGFとのPD-1/PD-L1抗体の組み合わせを評価するために、多数の臨床試験が開始されました。最近、非小細胞肺癌（腺癌）、腎細胞癌、および肝細胞癌における5相研究の陽性結果は、PD-1/PD-L1抗体と抗VEGF剤の組み合わせが臨床転帰を大幅に改善することを示しています。それぞれのケア基準と比較して。このような組み合わせは、保健当局によって承認されており、現在では腎細胞癌、非小細胞肺癌、および肝細胞癌の標準的な治療オプションです。同様の組み合わせに関する他のランダム化研究が現在進行中です。ここでは、前臨床モデルまたは翻訳臨床研究の一環として研究されたVEGFを介した免疫抑制の原理メカニズムについて説明します。また、最近報告された無作為化臨床試験のデータについても説明します。最後に、これらの概念とアプローチを、癌患者の免疫療法の結果を改善するために、どのように臨床診療に組み込まれるかについて説明します。

Cancer immunotherapy (CIT) with antibodies targeting the programmed cell death 1 protein (PD-1)/programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) axis have changed the standard of care in multiple cancers. However, durable antitumor responses have been observed in only a minority of patients, indicating the presence of other inhibitory mechanisms that act to restrain anticancer immunity. Therefore, new therapeutic strategies targeted against other immune suppressive mechanisms are needed to enhance anticancer immunity and maximize the clinical benefit of CIT in patients who are resistant to immune checkpoint inhibition. Preclinical and clinical studies have identified abnormalities in the tumor microenvironment (TME) that can negatively impact the efficacy of PD-1/PD-L1 blockade. Angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) drive immunosuppression in the TME by inducing vascular abnormalities, suppressing antigen presentation and immune effector cells, or augmenting the immune suppressive activity of regulatory T cells, myeloid-derived suppressor cells, and tumor-associated macrophages. In turn, immunosuppressive cells can drive angiogenesis, thereby creating a vicious cycle of suppressed antitumor immunity. VEGF-mediated immune suppression in the TME and its negative impact on the efficacy of CIT provide a therapeutic rationale to combine PD-1/PD-L1 antibodies with anti-VEGF drugs in order to normalize the TME. A multitude of clinical trials have been initiated to evaluate combinations of a PD-1/PD-L1 antibody with an anti-VEGF in a variety of cancers. Recently, the positive results from five Phase III studies in non-small cell lung cancer (adenocarcinoma), renal cell carcinoma, and hepatocellular carcinoma have shown that combinations of PD-1/PD-L1 antibodies and anti-VEGF agents significantly improved clinical outcomes compared with respective standards of care. Such combinations have been approved by health authorities and are now standard treatment options for renal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, and hepatocellular carcinoma. A plethora of other randomized studies of similar combinations are currently ongoing. Here, we discuss the principle mechanisms of VEGF-mediated immunosuppression studied in preclinical models or as part of translational clinical studies. We also discuss data from recently reported randomized clinical trials. Finally, we discuss how these concepts and approaches can be further incorporated into clinical practice to improve immunotherapy outcomes for patients with cancer.