BRD4阻害とFXR活性化は、胆汁うっ滞において個々に有益であり、組み合わせて敵対的です

オベチコール酸（OCA）によるファルネソイドX受容体（FXR）の活性化は、生命にかかわる胆汁肝不全である原発性胆道胆管炎（PBC）患者の肝炎炎症と線維症を減少させます。ブロモドメインを含むタンパク質4（BRD4）の阻害も、マウスに抗炎症性抗線維性効果をもたらします。胆汁酸（BA）調節におけるFXR機能におけるBRD4の役割を決定し、胆汁うっ滞マウスのBRD4を阻害することによりOCAの既知の有益な効果が強化されるかどうかを調べました。BRD4の肝臓特異的ダウンレギュレーションは、マウスのBA恒常性を破壊し、小型ヘテロダイマーパートナーやコレステロール7アルファヒドロキシラーゼを含むBA関連遺伝子のFXR媒介調節がBRD4依存性でした。胆汁うっ滞マウスでは、JQ1またはOCA治療は肝毒性、炎症、および線維症を改善しましたが、驚くべきことに、組み合わせが敵対的でした。機械的には、OCAはFXRの結合を増加させ、レチノイドおよび甲状腺ホルモン受容体（SMRT）のコアプレス剤サイレンシングメディエーターは、炎症遺伝子でのNF-κB結合を減少させ、BRD4依存的に遺伝子を抑制しました。PBC患者では、FXRとBRD4の肝発現が大幅に減少しました。結論として、BRD4は、BA恒常性および肝保護を維持するためのFXRの潜在的に新規補因子です。BRD4は胆汁うっ滞における肝炎症と線維症を促進しますが、逆説的に、BRD4はOCA活性化FXRの抗炎症性抗線維性作用に必要です。個々の有益なOCAおよびJQ1との共同職業は、炎症および線維症の合併症を伴う肝疾患患者の治療において拮抗的である可能性があります。

Activation of farnesoid X receptor (FXR) by obeticholic acid (OCA) reduces hepatic inflammation and fibrosis in patients with primary biliary cholangitis (PBC), a life-threatening cholestatic liver failure. Inhibition of bromodomain-containing protein 4 (BRD4) also has antiinflammatory, antifibrotic effects in mice. We determined the role of BRD4 in FXR function in bile acid (BA) regulation and examined whether the known beneficial effects of OCA are enhanced by inhibiting BRD4 in cholestatic mice. Liver-specific downregulation of BRD4 disrupted BA homeostasis in mice, and FXR-mediated regulation of BA-related genes, including small heterodimer partner and cholesterol 7 alpha-hydroxylase, was BRD4 dependent. In cholestatic mice, JQ1 or OCA treatment ameliorated hepatotoxicity, inflammation, and fibrosis, but surprisingly, was antagonistic in combination. Mechanistically, OCA increased binding of FXR, and the corepressor silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptor (SMRT) decreased NF-κB binding at inflammatory genes and repressed the genes in a BRD4-dependent manner. In patients with PBC, hepatic expression of FXR and BRD4 was significantly reduced. In conclusion, BRD4 is a potentially novel cofactor of FXR for maintaining BA homeostasis and hepatoprotection. Although BRD4 promotes hepatic inflammation and fibrosis in cholestasis, paradoxically, BRD4 is required for the antiinflammatory, antifibrotic actions of OCA-activated FXR. Cotreatment with OCA and JQ1, individually beneficial, may be antagonistic in treatment of liver disease patients with inflammation and fibrosis complications.