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背景: 局所進行直腸がんでは、全身性再発が依然として大きな問題となっている。直腸がんおよび術前導入療法とその後の専用手術（RAPIDO）試験では、短期放射線療法、その後の化学療法、遅延手術を使用して、局所領域制御を損なうことなく遠隔転移を減少させることを目的としていました。方法: この多施設共同非盲検無作為対照第 3 相試験では、オランダ、スウェーデン、スペイン、スロベニア、デンマーク、ノルウェー、米国の 54 施設から参加者が集められました。患者は18歳以上で、東部協力腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0～1で、生検で証明された新たに診断された原発性の局所進行性直腸腺癌を患っており、高リスクに分類されている場合が対象となった。骨盤MRI検査（以下の基準のうち少なくとも1つを伴う：臨床腫瘍[cT]ステージcT4aまたはcT4b、壁外血管浸潤、臨床結節[cN]ステージcN2、直腸間膜筋膜の関与、または側方リンパ節の肥大）。化学療法に適しており、無作為化前 5 週間以内に病期分類を評価できます。適格な参加者は、ランダムに変化するブロック設計（各ブロック サイズは 2 ～ 4 つの割り当てを含むようにランダムに選択される）を持つ管理システムを使用してランダムに割り当てられ（1:1）、センター、ECOG パフォーマンス ステータス、cT ステージ、cN ステージごとに階層化されました。実験グループまたは標準治療グループのいずれかに割り当てられます。事前に指定されたイベント数に達するまで、すべての研究者は主要評価項目についてマスクされたままでした。実験的治療グループに割り当てられた患者は、短期放射線療法（最大8日間で5×5Gy）を受け、その後6サイクルのCAPOX化学療法（1～14日目にカペシタビン1000mg/m2を1日2回経口投与、オキサリプラチン130mg/m2）を受けた。 1日目にm2を静脈内投与、15～21日目に化学療法を行わない期間）または9サイクルのFOLFOX4（1日目にオキサリプラチン85 mg/m2を静脈内投与、1日目と2日目にロイコボリン[フォリン酸] 200 mg/m2を静脈内投与、続いて、1 日目と 2 日目にフルオロウラシル 400 mg/m2 を静脈内ボーラス投与し、フルオロウラシル 600 mg/m2 を 22 時間静脈内投与し、3 日目から 14 日目までは化学療法を行わない期間を設けた後、直腸間膜全切除を行いました。 CAPOX または FOLFOX4 の選択は、医師の裁量または病院の方針に従って行われました。標準治療群に割り当てられた患者は、1・8Gyから最大50・4Gyまでの1日28回の分割照射、または（医師の裁量または病院の方針による）25回の2・0Gyから最大50・0Gyの分割照射を受け、同時に2回の放射線照射を受けた。毎日経口カペシタビン 825 mg/m2 を投与した後、直腸間膜全切除、および病院の方針で規定されている場合は、CAPOX 8 サイクルまたは FOLFOX4 12 サイクルによる補助化学療法。主要エンドポイントは、治療意図のある集団で評価された、局所領域不全、遠隔転移、新たな原発性結腸直腸腫瘍、または治療関連死亡の最初の発生として定義される、3年間の疾患関連治療失敗でした。安全性は治療の意図によって評価されました。この研究は EudraCT、2010-023957-12、および ClinicalTrials.gov、NCT01558921 に登録されており、現在は完了しています。調査結果：2011年6月21日から2016年6月2日までに、920人の患者が登録され、無作為に治療に割り当てられ、そのうち912人が適格であった（実験群462人、標準治療群450人）。追跡期間の中央値は4・6年（IQR 3・5-5・5）でした。ランダム化から 3 年後の時点で、疾患に関連した治療失敗の累積確率は、実験グループでは 23.7% (95% CI 19.8-27.6) だったのに対し、実験グループでは 30.4% (26.1-34.6) でした。標準治療群では (ハザード比 0.75、95% CI 0.60-0.95; p=0.019)。両群の術前療法中の最も一般的なグレード3以上の有害事象は、下痢（実験群では患者460人中81人[18%]、標準治療群では患者441人中41人[9%]）および補助療法中の神経毒性であった。標準治療群における化学療法（患者187人中16人[9%]）。重篤な有害事象は、実験グループの参加者460人中177人（38％）で発生し、標準治療グループでは、補助化学療法を受けなかった患者254人中87人（34％）、補助化学療法を受けた患者187人中64人（34％）で発生した。 。治療関連死亡は実験群の参加者4名（心停止1名、肺塞栓症1名、感染性合併症2名）、標準治療群の参加者4名（肺塞栓症1名、好中球減少性敗血症1名、誤嚥1名、自殺による1名）で発生した。重度のうつ病に至る）。解釈：実験グループで観察された疾患関連治療失敗の確率の減少は、おそらくこの設定における補助化学療法と比較して術前化学療法の有効性が増加していることを示しています。したがって、この実験的治療は、高リスクの局所進行直腸がんに対する新しい標準治療と考えることができます。資金提供: オランダがん財団、スウェーデンがん協会、スペイン経済競争力省、スペイン臨床研究ネットワーク。
背景: 局所進行直腸がんでは、全身性再発が依然として大きな問題となっている。直腸がんおよび術前導入療法とその後の専用手術（RAPIDO）試験では、短期放射線療法、その後の化学療法、遅延手術を使用して、局所領域制御を損なうことなく遠隔転移を減少させることを目的としていました。方法: この多施設共同非盲検無作為対照第 3 相試験では、オランダ、スウェーデン、スペイン、スロベニア、デンマーク、ノルウェー、米国の 54 施設から参加者が集められました。患者は18歳以上で、東部協力腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0～1で、生検で証明された新たに診断された原発性の局所進行性直腸腺癌を患っており、高リスクに分類されている場合が対象となった。骨盤MRI検査（以下の基準のうち少なくとも1つを伴う：臨床腫瘍[cT]ステージcT4aまたはcT4b、壁外血管浸潤、臨床結節[cN]ステージcN2、直腸間膜筋膜の関与、または側方リンパ節の肥大）。化学療法に適しており、無作為化前 5 週間以内に病期分類を評価できます。適格な参加者は、ランダムに変化するブロック設計（各ブロック サイズは 2 ～ 4 つの割り当てを含むようにランダムに選択される）を持つ管理システムを使用してランダムに割り当てられ（1:1）、センター、ECOG パフォーマンス ステータス、cT ステージ、cN ステージごとに階層化されました。実験グループまたは標準治療グループのいずれかに割り当てられます。事前に指定されたイベント数に達するまで、すべての研究者は主要評価項目についてマスクされたままでした。実験的治療グループに割り当てられた患者は、短期放射線療法（最大8日間で5×5Gy）を受け、その後6サイクルのCAPOX化学療法（1～14日目にカペシタビン1000mg/m2を1日2回経口投与、オキサリプラチン130mg/m2）を受けた。 1日目にm2を静脈内投与、15～21日目に化学療法を行わない期間）または9サイクルのFOLFOX4（1日目にオキサリプラチン85 mg/m2を静脈内投与、1日目と2日目にロイコボリン[フォリン酸] 200 mg/m2を静脈内投与、続いて、1 日目と 2 日目にフルオロウラシル 400 mg/m2 を静脈内ボーラス投与し、フルオロウラシル 600 mg/m2 を 22 時間静脈内投与し、3 日目から 14 日目までは化学療法を行わない期間を設けた後、直腸間膜全切除を行いました。 CAPOX または FOLFOX4 の選択は、医師の裁量または病院の方針に従って行われました。標準治療群に割り当てられた患者は、1・8Gyから最大50・4Gyまでの1日28回の分割照射、または（医師の裁量または病院の方針による）25回の2・0Gyから最大50・0Gyの分割照射を受け、同時に2回の放射線照射を受けた。毎日経口カペシタビン 825 mg/m2 を投与した後、直腸間膜全切除、および病院の方針で規定されている場合は、CAPOX 8 サイクルまたは FOLFOX4 12 サイクルによる補助化学療法。主要エンドポイントは、治療意図のある集団で評価された、局所領域不全、遠隔転移、新たな原発性結腸直腸腫瘍、または治療関連死亡の最初の発生として定義される、3年間の疾患関連治療失敗でした。安全性は治療の意図によって評価されました。この研究は EudraCT、2010-023957-12、および ClinicalTrials.gov、NCT01558921 に登録されており、現在は完了しています。調査結果：2011年6月21日から2016年6月2日までに、920人の患者が登録され、無作為に治療に割り当てられ、そのうち912人が適格であった（実験群462人、標準治療群450人）。追跡期間の中央値は4・6年（IQR 3・5-5・5）でした。ランダム化から 3 年後の時点で、疾患に関連した治療失敗の累積確率は、実験グループでは 23.7% (95% CI 19.8-27.6) だったのに対し、実験グループでは 30.4% (26.1-34.6) でした。標準治療群では (ハザード比 0.75、95% CI 0.60-0.95; p=0.019)。両群の術前療法中の最も一般的なグレード3以上の有害事象は、下痢（実験群では患者460人中81人[18%]、標準治療群では患者441人中41人[9%]）および補助療法中の神経毒性であった。標準治療群における化学療法（患者187人中16人[9%]）。重篤な有害事象は、実験グループの参加者460人中177人（38％）で発生し、標準治療グループでは、補助化学療法を受けなかった患者254人中87人（34％）、補助化学療法を受けた患者187人中64人（34％）で発生した。 。治療関連死亡は実験群の参加者4名（心停止1名、肺塞栓症1名、感染性合併症2名）、標準治療群の参加者4名（肺塞栓症1名、好中球減少性敗血症1名、誤嚥1名、自殺による1名）で発生した。重度のうつ病に至る）。解釈：実験グループで観察された疾患関連治療失敗の確率の減少は、おそらくこの設定における補助化学療法と比較して術前化学療法の有効性が増加していることを示しています。したがって、この実験的治療は、高リスクの局所進行直腸がんに対する新しい標準治療と考えることができます。資金提供: オランダがん財団、スウェーデンがん協会、スペイン経済競争力省、スペイン臨床研究ネットワーク。
BACKGROUND: Systemic relapses remain a major problem in locally advanced rectal cancer. Using short-course radiotherapy followed by chemotherapy and delayed surgery, the Rectal cancer And Preoperative Induction therapy followed by Dedicated Operation (RAPIDO) trial aimed to reduce distant metastases without compromising locoregional control. METHODS: In this multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial, participants were recruited from 54 centres in the Netherlands, Sweden, Spain, Slovenia, Denmark, Norway, and the USA. Patients were eligible if they were aged 18 years or older, with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1, had a biopsy-proven, newly diagnosed, primary, locally advanced rectal adenocarcinoma, which was classified as high risk on pelvic MRI (with at least one of the following criteria: clinical tumour [cT] stage cT4a or cT4b, extramural vascular invasion, clinical nodal [cN] stage cN2, involved mesorectal fascia, or enlarged lateral lymph nodes), were mentally and physically fit for chemotherapy, and could be assessed for staging within 5 weeks before randomisation. Eligible participants were randomly assigned (1:1), using a management system with a randomly varying block design (each block size randomly chosen to contain two to four allocations), stratified by centre, ECOG performance status, cT stage, and cN stage, to either the experimental or standard of care group. All investigators remained masked for the primary endpoint until a prespecified number of events was reached. Patients allocated to the experimental treatment group received short-course radiotherapy (5 × 5 Gy over a maximum of 8 days) followed by six cycles of CAPOX chemotherapy (capecitabine 1000 mg/m2 orally twice daily on days 1-14, oxaliplatin 130 mg/m2 intravenously on day 1, and a chemotherapy-free interval between days 15-21) or nine cycles of FOLFOX4 (oxaliplatin 85 mg/m2 intravenously on day 1, leucovorin [folinic acid] 200 mg/m2 intravenously on days 1 and 2, followed by bolus fluorouracil 400 mg/m2 intravenously and fluorouracil 600 mg/m2 intravenously for 22 h on days 1 and 2, and a chemotherapy-free interval between days 3-14) followed by total mesorectal excision. Choice of CAPOX or FOLFOX4 was per physician discretion or hospital policy. Patients allocated to the standard of care group received 28 daily fractions of 1·8 Gy up to 50·4 Gy or 25 fractions of 2·0 Gy up to 50·0 Gy (per physician discretion or hospital policy), with concomitant twice-daily oral capecitabine 825 mg/m2 followed by total mesorectal excision and, if stipulated by hospital policy, adjuvant chemotherapy with eight cycles of CAPOX or 12 cycles of FOLFOX4. The primary endpoint was 3-year disease-related treatment failure, defined as the first occurrence of locoregional failure, distant metastasis, new primary colorectal tumour, or treatment-related death, assessed in the intention-to-treat population. Safety was assessed by intention to treat. This study is registered with the EudraCT, 2010-023957-12, and ClinicalTrials.gov, NCT01558921, and is now complete. FINDINGS: Between June 21, 2011, and June 2, 2016, 920 patients were enrolled and randomly assigned to a treatment, of whom 912 were eligible (462 in the experimental group; 450 in the standard of care group). Median follow-up was 4·6 years (IQR 3·5-5·5). At 3 years after randomisation, the cumulative probability of disease-related treatment failure was 23·7% (95% CI 19·8-27·6) in the experimental group versus 30·4% (26·1-34·6) in the standard of care group (hazard ratio 0·75, 95% CI 0·60-0·95; p=0·019). The most common grade 3 or higher adverse event during preoperative therapy in both groups was diarrhoea (81 [18%] of 460 patients in the experimental group and 41 [9%] of 441 in the standard of care group) and neurological toxicity during adjuvant chemotherapy in the standard of care group (16 [9%] of 187 patients). Serious adverse events occurred in 177 (38%) of 460 participants in the experimental group and, in the standard of care group, in 87 (34%) of 254 patients without adjuvant chemotherapy and in 64 (34%) of 187 with adjuvant chemotherapy. Treatment-related deaths occurred in four participants in the experimental group (one cardiac arrest, one pulmonary embolism, two infectious complications) and in four participants in the standard of care group (one pulmonary embolism, one neutropenic sepsis, one aspiration, one suicide due to severe depression). INTERPRETATION: The observed decreased probability of disease-related treatment failure in the experimental group is probably indicative of the increased efficacy of preoperative chemotherapy as opposed to adjuvant chemotherapy in this setting. Therefore, the experimental treatment can be considered as a new standard of care in high-risk locally advanced rectal cancer. FUNDING: Dutch Cancer Foundation, Swedish Cancer Society, Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, and Spanish Clinical Research Network.
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