ポリ（a）ヒトミトコンドリアmRNAの尾の長さは組織特異的であり、LRPPRCの突然変異は、転写特異的なデスニル化パターンをもたらします

LRPPRCの変異は、異なる組織の関与を伴う早期発症神経変性疾患であるLEIGH症候群のフランス症候群（LSFC）を引き起こします。この疾患における組織特異性の分子基盤は不明のままです。RNA結合タンパク質であるLRPPRCは、ミトコンドリアmRNAに結合し、安定化するSlirpと安定した複合体を形成します。細胞培養モデルおよび動物モデルでは、LRPPRC機能の喪失は、ミトコンドリアmRNAおよびポリ（a）尾の長さの定常状態レベルの転写特異的変化をもたらします。ミトコンドリアmRNAのポリ（a）尾の長さは、Heathy被験者またはLSFC患者のヒト組織で調査されていません。ここでは、健康な個人およびLSFC患者の3つの組織（骨格筋、心臓、肝臓）の成熟ミトコンドリアmRNAの3'末端をマッピングしました。ミトコンドリアmRNAのポリ（a）尾の長さは組織間で変化し、LSFCを引き起こすLRPPRCのミスセンス変異は、ミトコンドリアmRNAのサブセットのサブセットの組織および転写産物特異的デーニル化をもたらし、可能性が高いことを生じることを示しています。異なる組織における生化学表現型。また、患者組織内の短いポリ（a）尾を持つ短いコドンを欠く短い転写産物の比較的多くの割合が発見され、LRPPRCの変異もいくつかのmRNAの適切な3 '末端処理を損なう可能性があることを示唆しています。

Mutations in LRPPRC cause Leigh Syndrome French Canadian (LSFC), an early onset neurodegenerative disease, with differential tissue involvement. The molecular basis for tissue specificity in this disease remains unknown. LRPPRC, an RNA binding protein, forms a stable complex with SLIRP, which binds to, and stabilizes mitochondrial mRNAs. In cell culture and animal models, loss of LRPPRC function results in transcript-specific alterations in the steady-state levels of mitochondrial mRNAs and poly (A) tail length, the mechanisms for which are not understood. The poly (A) tail length of mitochondrial mRNAs has not been investigated in human tissues from heathy subjects or LSFC patients. Here we have mapped the 3'-termini of mature mitochondrial mRNAs in three tissues (skeletal muscle, heart, and liver) from a healthy individual and an LSFC patient. We show that the poly (A) tail length of mitochondrial mRNAs varies amongst tissues, and that the missense mutation in LRPPRC that causes LSFC results in tissue- and transcript-specific deadenylation of a subset of mitochondrial mRNAs, likely contributing the nature and severity of the biochemical phenotype in different tissues. We also found a relatively large fraction of short transcripts lacking a stop codon, some with short poly (A) tails, in patient tissue, suggesting that mutations in LRPPRC may also impair proper 3' end processing of some mRNAs.