FZD5は、ヒト間葉系幹/間質細胞の細胞老化を調節します

ヒト間葉系幹/間質細胞（HMSC）は、細胞ベースの治療の潜在的な資源として大きな関心を集めています。ただし、HMSCの老化を調節する分子メカニズムは不明のままです。これらのメカニズムを解明するために、遺伝子発現プロファイリングを実行して、強力なMSCを持つ多能性を示すクローン未熟なMSCを比較しました。転写因子が縮れた5（FZD5）は、未熟なHMSCで特異的に発現することがわかりました。FZD5細胞表面抗原は、一次MSC画分（LNGFR+ THY-1+）および培養MSCで高度に発現しました。FZD5リガンドWNT5Aによる細胞の治療により、その増殖が促進されました。FZD5ノックダウンにより、HMSCは増殖と分化能力を著しく減衰させました。観察された老化マーカーのレベルの増加は、FZD5ノックダウンが非標準WNT経路を調節することにより細胞の老化を促進することを示唆しています。逆に、FZD5の過剰発現は、HMSCの継続的な培養中の細胞周期停止を遅らせました。これらの結果は、FZD5の固有の活性化がHMSCの老化を負に調節する上で重要な役割を果たし、FZD5シグナル伝達を制御することでHMSCの品質を調節し、HMSCを使用して細胞置換療法の有効性を改善する可能性を提供することを示唆しています。

Human mesenchymal stem/stromal cells (hMSCs) have garnered enormous interest as a potential resource for cell-based therapies. However, the molecular mechanisms regulating senescence in hMSCs remain unclear. To elucidate these mechanisms, we performed gene expression profiling to compare clonal immature MSCs exhibiting multipotency with less potent MSCs. We found that the transcription factor Frizzled 5 (FZD5) is expressed specifically in immature hMSCs. The FZD5 cell surface antigen was also highly expressed in the primary MSC fraction (LNGFR+ THY-1+ ) and cultured MSCs. Treatment of cells with the FZD5 ligand WNT5A promoted their proliferation. Upon FZD5 knockdown, hMSCs exhibited markedly attenuated proliferation and differentiation ability. The observed increase in the levels of senescence markers suggested that FZD5 knockdown promotes cellular senescence by regulating the noncanonical Wnt pathway. Conversely, FZD5 overexpression delayed cell cycle arrest during the continued culture of hMSCs. These results indicated that the intrinsic activation of FZD5 plays an essential role in negatively regulating senescence in hMSCs and suggested that controlling FZD5 signaling offers the potential to regulate hMSC quality and improve the efficacy of cell-replacement therapies using hMSCs.