エキソヌクレアーゼ1によるMLH1欠乏症DNAハイエキシジョン1は、CGASスチング経路を活性化します

ミスマッチ修復の欠陥がある腫瘍（DMMR）は、DMMR誘発性新抗原とCGAS刺し経路の活性化により、免疫療法に反応します。NeoantigensはDMMRの超微細化可能な性質に起因していますが、DMMRがCGASスティング経路をどのように活性化するかは不明です。ここでは、DMMR癌の約50％に欠陥があるMUTLαサブユニットMLH1の喪失が、DNA修復中のエキソヌクレアーゼ1（EXO1）のMUTLα特異的調節の損失をもたらすことを示しています。これにより、EXO1によるDNA切除が抑制されず、一本鎖DNA形成の増加、RPA疲労、DNA壊れ、異常なDNA修復中間体が生じます。最終的に、これにより、染色体異常と細胞質への核DNAの放出が生成され、CGAS刺し経路が活性化されます。この研究では、ゲノムの安定性を調節し、癌治療に影響を与えるこれまで未知のMMRメカニズムを発見しました。

Tumors with defective mismatch repair (dMMR) are responsive to immunotherapy because of dMMR-induced neoantigens and activation of the cGAS-STING pathway. While neoantigens result from the hypermutable nature of dMMR, it is unknown how dMMR activates the cGAS-STING pathway. We show here that loss of the MutLα subunit MLH1, whose defect is responsible for ~50% of dMMR cancers, results in loss of MutLα-specific regulation of exonuclease 1 (Exo1) during DNA repair. This leads to unrestrained DNA excision by Exo1, which causes increased single-strand DNA formation, RPA exhaustion, DNA breaks, and aberrant DNA repair intermediates. Ultimately, this generates chromosomal abnormalities and the release of nuclear DNA into the cytoplasm, activating the cGAS-STING pathway. In this study, we discovered a hitherto unknown MMR mechanism that modulates genome stability and has implications for cancer therapy.